Nature子刊：发现驱动酒精相关性肝病发展的关键蛋白，为治疗带来新靶点

酒精相关性肝病（ALD）是一种复杂的疾病，发生在一些过度饮酒的患者身上，尽管它很流行，肝病学领域近年来也取得了许多进展，但在过去的几十年里，没有开发出新的治疗ALD的方法。

近日，韩国庆北大学、美国印第安纳大学医学院的研究人员在 Nature Communications 期刊发表了题为：Enhanced Ca2+-channeling complex formation at the ER-mitochondria interface underlies the pathogenesis of alcohol-associated liver disease 的研究论文。

该研究发现了丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）在酒精相关性肝病（ALD）发展中的新作用，为开发新的ALD治疗方法铺平了道路。

线粒体功能障碍是酒精相关性肝病（ALD）发病的主要因素之一。首先，酒精在肝细胞中代谢，其中线粒体在通过乙醛脱氢酶将高活性酒精中间体乙醛转化为乙酸盐方面起着至关重要的作用。然而，线粒体功能障碍会导致过度的细胞内活性氧（ROS）形成，从而激活ALD中的应激信号通路。在ALD涉及的众多通路中，线粒体Ca2+积累与线粒体功能障碍有关。但在ALD发病过程中促进线粒体Ca2+积累和功能障碍的因素仍然难以捉摸。之前的研究表明，PDK4是葡萄糖稳态中必不可少的蛋白质，在糖尿病和癌症等代谢疾病中起着重要作用。

在这篇论文中，研究团队发现，PDK4在线粒体相关内质网膜的形成中起中介作用，这推动了线粒体中钙离子（Ca2+）的积累，因此，PDK4是酒精性肝损伤的关键介质。

具体来，该研究证实了肝脏GRP75介导的线粒体相关内质网膜（MAM）钙离子通道（MCC）复合物形成的异常增加促进了体外和ALD雄性小鼠模型中的线粒体功能障碍。无偏倚转录组学分析显示PDK4是ALD中显著诱导的MAM激酶。对人类ALD患者队列的分析进一步证实了这些发现。而质谱分析揭示了GRP75是PDK4的下游磷酸化靶点。相反，不可磷酸化的GRP75突变或PDK4的基因敲除可阻止酒精诱导的MCC复合物形成和随后的线粒体钙离子积累和功能障碍。最后，异位诱导的MAM形成逆转了PDK4缺乏对酒精性肝损伤的保护作用。总的来说，这项研究确定了PDK4在促进ALD线粒体功能障碍中的中介作用。

这项新研究扩展了PDK4在酒精相关性肝病中的作用，特别是其对线粒体和内质网的影响，这也强调了PDK4作为ALD重要的潜在治疗靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-37214-4