ASCO 2014：Ramucirumab+FOLFOX作为晚期胃/食管癌一线治疗？

Ramucirumab（RAM），一种抗-VEGFR2单克隆抗体，在3项2期试验中可提高之前已治疗过的胃/胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的总生存期（OS）。本项研究是将RAM作为晚期胃癌或者食管腺癌（GE-AC）一线治疗的第一次评估。

未经处理的转移性或者局部晚期不能手术切除的GE-AC（PS≤1）患者，按照1:1随机分配到mFOLFOX+RAM（8mg/kg IV）组和安慰剂组（PL），q14d。主要终点是无进展生存期（PFS），利用80%范围检测HR 0.71（α=0.3）。次要终点包括OS，缓解率（PR），疾病控制率（DCR），和安全性。

结果显示，2011年04月到2012年08月在美国47个网点招募了168例患者（RAM：84例 v PL：84例）。患者特征：年龄（65 v 60）；男性（75% v 73%）；胃（23% v 24%）；GEJ（31% v 27%），食管（46% v 49%）；转移性（95% v 94%）。中位PFS 6.4个月 v 6.7个月（HR 0.98[95% CI 0.69～1.37]；P=0.89），OS为11.7个月 v 11.5个月（HR 1.08[95% CI 0.73～1.58]）。

根据原发肿瘤位置进行亚组分析：对于食管腺癌来说，中位PFS为5.6个月 v 6.1个月（HR 1.30）；对于胃/GEJ来说，PFS是8.7个月 v 7.1个月（HR 0.77[0.48～1.24]；P=0.28），OS为14.6个月 v 12.5个月。在3个月时的PFS率在RAM v PL（89% v 75%；P=0.20）较高，而不是在第6，9，12个月。RR（CR，PR）45% v 46%。DCR（SD，CR，PR）85% v 67%（P=0.008）。

最常见的≥3级不良反应事件（AEs）：中性粒细胞减少（27% v 36%），疲劳（18% v 15），神经病变（9% v 11%）。除了高血压，≥3级AEs是不常见的。

中位OX周期在小组见是相似的（8.5 v 9.5）。但是5-FU或者RAM/PL（均是9 v 11）的周期在RAM组较低。在RAM组中一线治疗因为非进展疾病（PD）停止更为常见：患者/医生决定（27% v 10%），AEs（21% v 6%）。

在探索性分析中，设限的PFS因非进展疾病一项治疗停止，PFS的HR支持RAM组（HR 0.76；P=0.194），主要在胃/GEJ患者中（PFS 9.3个月 v 7.6个月；HR 0.53[0.29～0.97]；P=0.036）。

将RAM添加到FOLFOX方案中，不能改善中位PFS，但是显示3个月的PFS有差异，同时提高疾病控制率。在RAM v PL中较长的PFS在胃/胃食管交界处癌症患者中可以观察到。在RAM组中较高的非进展疾病停药率和较低的药物暴露可能会影响PFS评估。这些数据对于RAM治疗胃癌的临床发展至关重要。临床试验信息：NCT01246960。

原文摘要

Ramucirumab (RAM) plus FOLFOX as front-line therapy (Rx) for advanced gastric or esophageal adenocarcinoma (GE-AC): Randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial.（Abstract4004）

MedSci点评：

这一类研究为RAM作为一线胃/食管癌治疗打上问号。无论是OS还是PFS均不能获益。

RAM作为新型的抗淋巴管新生的单抗药物，在多种肿瘤的临床研究中，均报以很大的期望。这项研究显示，并不能改善PFS。虽然一些探索性分析提示RAM可能有优势，但这些数据毕竟是探索分析，并不足以采信。另外，所谓3个月PFS，如何合理解读？这个研究似乎提示，在患者初期使用RAM后，部分患者肿瘤得到暂时性控制，但随后肿瘤进展迅速，最终并不影响PFS。这一点表明，淋巴新生的抑制，可能在短期是有效的，但是控制淋巴管新生，疗效似乎并不能长久，这一点需要后续进行病理等手段证实。

这个研究虽然是阴性结果，但是下一步可以考虑在FOLFOX方案中同时添加RAM和贝伐单抗，同时控制新生血管和新生淋巴管，对患者是否可以获益；或者在FOLFOX方案中添加放疗方案，通过放疗破坏新生血管，同时加用淋巴管的破坏，患者是否可以获益？诸如此类，皆是可以探索的研究方向。

小知识：VEGFR2

VEGFR2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2，血管内皮细胞生长因子受体2)。VEGFR2，又称FLK-1, 存在于血管和淋巴管内皮等处，与 VEGF-C、VEGF-D结合，调节淋巴管内皮细胞和血管内皮细胞，促进淋巴管和血管的生成，还有调节淋巴细胞的迁移等作用。

一般认为，如果该肿瘤具有淋巴转移倾向时，采用VEGFR2受体抑制剂或单克隆抗体，可以减少肿瘤的淋巴管新生，从而减弱肿瘤的倾袭与转移。但是，大部分肿瘤往往是淋巴倾袭与血管倾袭是并行发生的，因此，未来有可能将二者联用，才能取得更明显的疗效，在临床上让患者获益。