AJP：雷公藤提取物通过激活内质网应激杀死胰腺癌细胞

胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低。

GRP78是一种保护细胞免于死亡的蛋白质，与正常器官相比，这个蛋白在癌细胞和组织中更丰富，被认为在帮助胰腺癌细胞存活和成长中发挥重要的作用。最近，美国明尼苏达大学的研究人员发现，雷公藤甲素（triptolide）——中药雷公藤（Tirpterygium wilforii）的一种提取物，可抑制GRP78，最终导致胰腺癌细胞的死亡。相关研究结果刊登在国际杂志《AJP: Gastrointestinal and Liver Physiology》上。

哺乳动物为了利用体内的蛋白质，在细胞质网（ER）内必须发生一个称为蛋白质折叠的过程。如果蛋白质折叠的不够快，未折叠的蛋白质就开始堆积，细胞变得紧张。持久的ER应激可激活一个称为“未折叠蛋白反应（UPR）”的细胞过程。最初，UPR可帮助启动细胞的蛋白质折叠能力，使其重新发挥适当的功能。但是如果这个问题不解决，UPR就会触发细胞的死亡。

GRP78可帮助细胞存活足够长的时间，让UPR有充足的时间来处理和纠正蛋白质折叠问题。然而，在胰腺癌细胞中GRP78是以更高数量可用的，这有助于癌细胞逃避细胞死亡，从而使它们能够生存和繁殖。

雷公藤甲素是从中药雷公藤提取的双萜triepoxide，已被证明能够在体外抑制胰腺癌 细胞的活性，可在体内阻断胰腺癌细胞的生长和扩散。该研究小组与其他研究人员都曾表明，雷公藤甲素可抑制裸鼠体内癌细胞数量的增长。该研究小组以前的研究 表明，雷公藤甲素可激活不同胰腺癌细胞系中的特异细胞死亡通路。在Ashok Saluja博士带领的这项研究中，研究人员观察到了雷公藤甲素对人类胰腺癌细胞和组织的影响。他们发现，在雷公藤甲素处理过的细胞中UPR正常工作，使 故障细胞发生细胞坏死。

作者表示：“我们的研究表明，尽管GRP78表达增加，赋予了肿瘤细胞一个生存的优势，但是长时间暴露于雷公藤甲素可诱导慢性的ER应力，最终这会 导致细胞死亡。在这种情况下，通过雷公藤甲素激活ER应激信号通路来抑制GRP78，为抑制胰腺癌细胞的生长和存活，提供了一种新的机制。”

原始出处：

Mujumdar N, Banerjee S, Chen Z, Sangwan V, Chugh R, Dudeja V, Yamamoto M, Vickers SM, Saluja AK.Triptolide activates unfolded protein response leading to chronic ER stress in pancreatic cancer cells.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014 Jun 1;306(11):G1011-20.