辉凌在太平洋生殖医学会大会上公布Rekovelle®（促卵泡素δ）首个前瞻性、多国、真实世界研究的摘要

今天，澳大利亚举行的2023年太平洋生殖医学会(PSRM)第13届大会将公布首个上市后4期真实世界研究PROFILE的口头海报。这项大型前瞻性多国研究证实了Rekovelle在常规临床实践中的有效性和安全性，其持续妊娠率与3期随机对照试验相似。^1-3,5这项研究于2022年12月首次发表在《内分泌学前沿》杂志上。⁵

PROFILE研究招募了944名以前没有接受过体外受精(IVF)或卵胞浆内单精子注射(ICSI)的妇女。结果显示，使用Rekovelle后，几乎四分之三(74.0%)的妇女能被采集4-19个卵母细胞，255名妇女(27.0%)在移植后10-11周实现了持续妊娠。持续妊娠率与3期随机对照试验中观察到的比率相似。^1–3在新鲜和/或冷冻胚胎移植后的第一个周期，累计持续妊娠率为36.4%。研究还显示，卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率为3.9%，大多数OHSS病例为轻度至中度，（n=30 [3.2%]），所有患有OHSS的参与者都能完全康复。⁵

PROFILE研究的主要研究员、来自布鲁塞尔自由大学和布鲁塞尔大学医院生殖医学中心Brussels IVF的Christophe Blockeel教授表示：“到目前为止，在Rekovelle的ESTHER-1和-2、GRAPE和STORK试验中，我们有超过2,000名患者参与，但这些试验都有严格的纳入和排除标准。真实世界的数据将有效性和安全性数据扩展到所有患者。实际上，PROFILE研究对患者几乎没有限制，只要求参与者寻求怀孕、没有rFSH的禁忌症，并且以前没有接受过卵巢刺激治疗即可。”

在已获批准的国家中，Rekovelle是唯一一种基于体重和AMH水平计算个体固定日剂量的卵巢刺激rFSH药物。AMH是预测卵巢反应的生物标志物。⁶在PROFILE研究中，医生们几乎为所有参与者(95%)使用了Rekovelle剂量算法。不过考虑有些人的临床因素，医生对其处方的起始剂量进行了微调或调整了卵巢刺激期间的剂量。在所有启动的卵巢刺激周期中，不良药物反应都被监测，导致治疗和终止研究的ADR数量很少(n=4)。

辉凌医药高级副总裁兼生殖医学和孕妇健康负责人Christina Lloyd表示：“辉凌致力于开发创新的生育治疗手段，以建立各种规模和结构的健康家庭。我们致力于在治疗的研究和开发过程中寻求真知灼见，因此，在真实世界临床实践的观察性研究中看到Rekovelle通过与随机对照试验相似或更高的持续妊娠率证实了有效性，这是令人鼓舞的。”

关于PROFILE研究

PROFILE研究是一项前瞻性多中心非干预研究，旨在评估Rekovelle在常规临床实践中接受体外受精或胞浆内单精子注射手术的女性中的给药模式。该研究于2018年3月至2020年10月期间对1,258名女性进行了筛查，其中1,013名女性符合纳入和排除标准。共有944名参与者在Rekovelle获准上市的澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、德国、意大利、荷兰、波兰、西班牙和英国的34家专业生育诊所开始了她们的第一个卵巢刺激周期。主要终点是促卵泡素δ的真实世界治疗模式，包括每日起始剂量、治疗天数、根据产品特性（每个标签）总结的批准剂量方案所对应的偏差、剂量算法的使用，以及在卵巢刺激期间使用的其他疗法，例如GnRH方案、触发卵泡成熟的方法和黄体支持。次要终点包括周期取消、第一周期的妊娠结果以及所有启动周期的OHSS和其他ADR。参与者最多可以使用Rekovelle启动三个卵巢刺激周期；但是，该研究因新冠疫情而提前终止，因此仅分析了第一周期的效用和有效性数据。在疫情期间许多生育诊所关闭或提供的服务减少。

Rekovelle的真实世界使用模式

该研究旨在观察在接受体外受精或卵胞浆内单精子注射、但未接受过卵巢刺激疗法的18岁以上女性中，促卵泡素δ的真实给药模式、有效性和安全性。根据研究期间收集的数据，大多数参与者按照批准的标签规定给药Rekovelle，没有出现剂量偏差。在PROFILE中，几乎所有患者(95%)的起始剂量都是用算法计算的，尽管有些医生在卵巢刺激周期中根据临床因素对规定的起始剂量做了微小调整。Blockeel教授表示：“我们想知道医生是否真的在使用剂量算法，答案是肯定的，绝大多数人都在使用。我认为这真正反映了Rekovelle在现实世界中的使用情况。在那些获批的国家，医生们正在使用该算法。”在PROFILE研究中，促卵泡素δ的平均总剂量比随机临床试验中观察到的略高，反映了参与者体重和AMH水平的差异。^1-5PROFILE研究没有体重或AMH水平的入组限制，整个研究人群的平均体重更高，AMH水平中位数比随机对照试验队列低或相当。^1-3,5

药物不良反应

对所有启动的卵巢刺激周期（944名参与者的1,130个周期）进行药物不良反应(ADR)监测。49名参与者(5.2%)报告了58例ADR。导致治疗和研究中止的ADR数量很少（4名参与者经历了6次ADR。OHSS，n=2次事件；呕吐，n=1次事件；头痛，n=1次事件；皮疹，n=1次事件，早排卵，n=1次事件）。最常见的ADR是严重程度不一的卵巢过度刺激综合征(OHSS；n=37 [3.9%])，这与随机对照试验ESTHER-1研究第一个周期中Rekovelle组的OHSS发生率(3.5%)相似。¹在PROFILE研究中，大多数OHSS病例为轻度或中等强度(n=30 [3.2%])，所有出现OHSS的参与者都能完全康复。

关于Rekovelle（促卵泡素δ）

Rekovelle是一种人源性rFSH，具有经批准的剂量算法，旨在实现可预测的卵巢反应。⁷它是第一个从人类细胞系（PER.C6®细胞系）提取的rFSH。Rekovelle在结构上和生化特性上与现有的其他rFSH促性腺激素不同。^{7, 8}在某些市场上，Rekovelle获准在接受辅助生殖技术(ART)（如IVF或ICSI）的妇女中用于诱导多个卵泡发育。Rekovelle的个体剂量是根据女性的AMH水平和体重，通过经批准的算法确定。^7-9AMH是用于评估卵巢储备的生物标志物，可预测卵巢反应。⁶Rekovelle剂量应基于AMH水平，使用罗氏公司的ELECSYS AMH Plus免疫测定法、贝克曼库尔特公司的ACCESS AMH Advanced或Fujirebio公司的LUMIPULSE G AMH进行测定。⁷Rekovelle 并非在所有市场都获得批准。

参考文献

1. Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC, Garcia-Velasco JA, Klein BM, Arce JC, et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):387-96 e4. PubMed PMID: 27912901. Epub 2016/12/04.（Nyboe Andersen A、Nelson SM、Fauser BC、Garcia-Velasco JA、Klein BM、Arce JC等。体外受精的个性化卵巢刺激与常规卵巢刺激：一项多中心、随机、对照、评估者盲法3期非劣效性试验。《生育与不孕》。2017年2月；107(2):387-96 e4。PubMed PMID：27912901。Epub 2016/12/04。）

2. Qiao J, Zhang Y, Liang X, Ho T, Huang HY, Kim SH, et al. A randomised controlled trial to clinically validate follitropin delta in its individualised dosing regimen for ovarian stimulation in Asian IVF/ICSI patients. Hum Reprod. 2021 Jun 28;36(9):2452-62. PubMed PMID: 34179971. Epub 2021/06/29.（Qiao J、Zhang Y、Liang X、Ho T、Huang HY、Kim SH等。一项在亚洲IVF/ICSI患者中临床验证用于卵巢刺激的个体化促卵泡素δ给药方案的随机对照试验。《人类生殖》。2021年6月28日；36(9):2452-62。PubMed PMID：34179971。Epub 2021/06/29。）

3. Ishihara O, Arce JC, Japanese Follitropin Delta Phase 3 Trial G. Individualized follitropin delta dosing reduces OHSS risk in Japanese IVF/ICSI patients: a randomized controlled trial. Reprod Biomed Online. 2021 May;42(5):909-18. PubMed PMID: 33722477. Epub 2021/03/17.（Ishihara O、Arce JC、Japanese Follitropin Delta Phase 3 Trial G。个体化促卵泡素δ剂量降低日本IVF/ICSI患者的OHSS风险：一项随机对照试验。《生殖生物医学在线》。2021年5月；42(5):909-18。PubMed PMID：33722477。Epub 2021/03/17。）

4. Bosch E, Havelock J, Martin FS, Rasmussen BB, Klein BM, Mannaerts B, et al. Follitropin delta in repeated ovarian stimulation for IVF: a controlled, assessor-blind phase 3 safety trial. Reprod Biomed Online. 2019 Feb;38(2):195-205. PMID: 30594482. Epub 2018/12/14.（Bosch E、Havelock J、Martin FS、Rasmussen BB、Klein BM、Mannaerts B等。在试管婴儿促卵泡素δ应用于重复卵巢刺激：一项对照评估者盲法3期安全试验。《生殖生物医学在线》。2019年2月；38(2):195-205。PMID：30594482。Epub 2018/12/14。）

5. Blockeel C, Griesinger G, Rago R, Larsson P, Sonderegger YLY, Rivière S, et al. Prospective multicenter non-interventional real-world study to assess the patterns of use, effectiveness and safety of follitropin delta in routine clinical practice (the PROFILE study). Frontiers in Endocrinology. 2022 Dec 22;13:992677. PMID: 36619578.（Blockeel C、Griesinger G、Rago R、Larsson P、Sonderegger YLY、Rivière S等。前瞻性多中心非干预性真实世界研究，评估常规临床实践中促卵泡素δ的使用模式、有效性和安全性（PROFILE研究）。《内分泌学前沿》。2022年12月22日；13:992677。PMID：36619578。）

6. Arce JC, La Marca A, Mirner Klein B, Nyboe Andersen A, Fleming R. Antimullerian hormone in gonadotropin releasing-hormone antagonist cycles: prediction of ovarian response and cumulative treatment outcome in good-prognosis patients. Fertil Steril. 2013 May;99(6):1644-53. PubMed PMID: 23394782. Epub 2013/02/12.（Arce JC、La Marca A、Mirner Klein B、Nyboe Andersen A,、Fleming R。促性腺激素释放激素拮抗剂周期中的抗苗勒管激素：预测预后良好患者的卵巢反应和累积治疗结局。《生育与不孕》。2013年5月；99(6):1644-53。PubMed PMID：23394782。Epub 2013/02/12）

7. 促卵泡素δ (Rekovelle)产品特性总结。2016年公布。2016年12月12日批准，EMA网站于2022年3月进行最后一次更新。获取网址https://www.ema.europa.eu/en/documents/productinformation/rekovelle-eparproduct-information_en.pdf [2023年3月检索]。

8. Olsson H, Sandstrom R, Grundemar L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line. J Clin Pharmacol. 2014 Nov;54(11):1299-307. PubMed PMID: 24800998. Epub 20140521.（Olsson H、Sandstrom R、Grundemar L。人类细胞系衍生的重组卵泡刺激素(rFSH)与来非人类细胞系衍生的rFSH相比具有不同的药代动力学和药效学特性。《临床药理学杂志》。2014年11月；54(11):1299-307。PubMed PMID：24800998。Epub 20140521。）

9. Arce JC, Andersen AN, Fernandez-Sanchez M, Visnova H, Bosch E, Garcia-Velasco JA, et al. Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized, antimullerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2014 Dec;102(6):1633-40 e5. PubMed PMID: 25256937. Epub 2014/09/27.（Arce JC、Andersen AN、Fernandez-Sanchez M、Visnova H、Bosch E、Garcia-Velasco JA等。重组人卵泡刺激素的卵巢反应：在接受体外受精/卵胞浆内精子注射的妇女中进行的随机、抗苗勒氏管激素分层、剂量反应试验。《生育与不孕》。2014年12月；102(6):1633-40 e5。PubMed PMID：25256937。Epub 2014/09/27。）