读书报告 | IGSF8是一个先天性免疫检查点和免疫治疗靶点

导读

免疫检查点抑制剂（ICB）在特定的肿瘤临床治疗中显示出前所未有的效果，但大多数癌症特别是实体瘤患者对ICB治疗并不敏感。既往研究提示T细胞功能障碍和MHC-I分子丢失是免疫疗法抵抗和免疫逃避的两大机制。正常情况下，CD8+T细胞可以识别并杀死呈递新抗原的恶性细胞，但恶性肿瘤细胞上表达的抑制分子常与T细胞相互作用，导致T细胞功能障碍。同时恶性肿瘤细胞可能通过DNA突变、RNA下调、表观遗传沉默或自噬等方式使得MHC-I分子丢失，MHC-I分子丢失导致抗原呈递出现障碍，使浸润T细胞明显减少，形成对ICB不敏感的“免疫冷”肿瘤。

上海寻百会生物科技有限公司肖腾飞/刘小乐团队发表在Cell杂志上，标题为IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target。作者们通过CRISPR筛选发现IGSF8在肿瘤上通过与NK细胞上的人类KIR3DL2和小鼠Klra9受体相互作用来抑制NK细胞功能。IGSF8的高表达，与低抗原呈递、低免疫浸润和许多肿瘤较差临床预后显著相关。作者们开发了靶向IGSF8-NK受体相互作用的抗体，能增强体外NK细胞杀伤恶性细胞，上调抗原呈递、NK细胞介导的细胞毒性和体内T细胞信号传导。在体内肿瘤模型中，抗IGSF8单独或与抗PD1联合使用可以显著抑制肿瘤生长。这些结果表明，IGSF8是一个具有潜力的免疫检查点，可以成为潜在的治疗靶点（Cell. 2024 May 23;187(11):2703-2716.e23. doi: 10.1016/ j.cell.2024.03.039）。