真实世界研究之真实之路：特点与难点

上海2017年9月7日电 /美通社/ -- 真实世界研究（Real-world Study， RWS）是从1992年正式提出循证的概念，至现在超过20年，深刻影响医学临床实践与医学研究。真实世界研究起源于实用性临床试验，最早应用于药物流行病学范围。指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，在真实医疗过程中，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，在广泛真实医疗过程中评价干预措施的外部有效性和安全性。

2017年9月1日“洞见医学之数据为王-第二届中华医学事务年会”在上海顺利召开，梅斯医学董事长张发宝博士在论坛上与大家分享了上市后真实世界研究的特征与实施难点。

梅斯医学董事长张发宝博士

现如今大量新药问世，也不断有药物或治疗方法被淘汰，加之人类对疾病，对治疗方法也有了更加深层的认知。人们深知在医学领域，证据比经验更重要，只有临床证据才能有效地推动临床实践发展，而RWS作为临床需求导向的科学研究，必定将成为今后科研发展的趋势。

RWS与RCT

在循证医学时代，以RCT为主的研究方式解决了新药的有效性与安全性问题。但是也带来了很多困扰和难题。事实上，RCT通过一系列入选排除标准选取一定样本的特定人群，RCT纳入人群限制较多，用药条件控制严格，使得研究结果的内部真实性较高，外部真实性却较差，无法确定在真实临床实践中的可推广性。另外出于控制变量的设计，RCT很少获得关于伴随疾病和伴随治疗的信息，并且为了依从研究方案，往往采取较多的干预措施，这在临床实践中也不太现实。总的来说RCT有三高三小：高度选择人群、高费用、高度内部一致性，研究观察时间短、样本量一般较小、真实世界代表性小。因为证据与现实有时并不相符，RCT不是万能方法，临床上很多时候并不合适RCT，尤其是外科，所以RCT不能等同于临床实践。针对研究结果的实际应用推广受限等问题，国际上在实用性RCT的基础上，提出了真实世界研究的概念和方法，通过“真实世界样本”来反映真实世界总体。

一项研究是希望找到符合真实世界的证据方案，RCT关注的是效力研究（efficacy trials），RWR关注效果研究（effectiveness），这一点上RWS很好地弥补RCT的不足。目前，很多人对RWS了解相对较少，多是理论和概念的了解。实际上，我国里程碑式的跨越来源于真实世界的数据(2015中国癌症统计数据登上世界殿堂级学术期刊CA，影响因子144.8) ，2004年发起的中国慢性病前瞻性研究(KSCDC)也是真实世界研究的重要范例，这个研究产生大量高水平研究成果。

RWS的争议

真实世界研究虽然有诸如：并不绝对真实，应该是“现实世界(real-life)研究”，研究提供的证据等级几何？是否是能与RCT媲美的I级证据？能否成为临床试验一部分？什么才是“真的”真实世界研究的质疑。但是FDA官员在NEJM上的文章至少表明几种新的态度，真实世界研究与RCT研究不是对立的，真实世界研究不仅仅是“观察性研究”，也包括干预性研究。虽然真实世界研究的定义还要发展，但是其理想目的是一致的：临床研究的结果与临床实际（真实世界环境）保持一致，包括医生与患者在内的主观感受与客观指标。真实世界研究产生的证据，能直接应用于临床实践。所以，真实世界研究的证据在未来一定会成为主流证据源之一。

RWE可以干什么

另外真实世界研究以其研究对象有很强的外部代表性、干预措施符合临床实际、临床实践环境，无盲法，无安慰剂，可以无对照、反映“病人”的效果（疾病管理），而不仅是“疾病”的疗效、也包括健康促进和卫生决策的特点可以直接推之于临床实践。真实世界研究不仅可以减少传统研究的限制，而且还可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据。通过真实世界数据证据，充分了解指南与实践的差距，为指南的制定与规范提供参考，而且还能平衡临床疗效和成本效益。

RWE可以做到对仿制药与中成药在上市后再评价，同时获得更多的医学证据支持，让中成药与仿制药“脱颖而出”，不要淹没在泥藻中，发现更具有针对性人群，寻找产品“定位”，洞察处方行为，提供真实的市场决策数据等方面皆有益处。

RWS研究难点

虽然真实世界研究有那么多好处，但是也存在一些难题：真实世界研究一般不是以药品为中心，而是以患者为中心，药企是否愿意投入是其中一个问题，真实世界研究需要大量的研究样本，甚至多中心事件，收集数据难度高，工作量庞大，数据异质性强，对统计方法的要求比传统研究更高，多属于回顾性分析或事后分析，研究证据等级受到挑战。面对如此多的问题，RWS似乎显得举步维艰，这些急需解决的问题需要后来者解决，以推动RWS的发展。

除了以上提到的研究面临的难题，RWS和其他研究一样也存在数据的收集和分析问题。但大数据可以助力真实世界研究，能帮RWS充分掌握研究背景 ，提出有创新性的研究设想和完善的研究设计。大数据可以提供可利用的多源数据和强大的统计分析，保证了数据的多元性、重要性和时效性。

RWS研究项目设计与管理的核心

RWS研究核心总的来说还是加强质量，控制成本。单病例成本应该在RCT研究的1/10左右才算合适。研究者应该做到发挥软件和移动互联网功能，加强EDC定制，加强痕迹管理，资料留档和追溯。增强计算机逻辑核查。使用手机软件和APP实现自动随访通知与提醒，并可以自动发送PRO表单，还可以设置多级提醒实现自动随访。从研究设计层面应该减少不必要的随访和检测，尤其是到院随访。吸收RWS的四个关键特征，尤其是充分利用PRO策略，即充分让患者参与，让患者报告结局，减少成本。数据点分级管理，强制性保证关键数据的收集的准确真实性。从研究监查与技术层面应该技术创新：使用手机拍照留档，同时便于数据追溯。配有语音录入以节约录入成本。启用低成本兼职驻地CRC，远程监查以减少出差成本等。

RWS要长期坚持，需要有前瞻性考量。否则，很多数据库经过两三年使用后，便成为鸡肋！虽然RWS单病例花费比较低，但是总成本仍然不低，过低的成本可能意味着低质量。梅斯医学就有充分的学术优势，能进行前瞻性的RWS设计，充分利用真实世界EDC优势，简化人工核查，增强计算机逻辑核查，数据点分级策略，远程CRC，目的提升效率，降低成本，改善数据质量，把真实世界的特征植入研究项目中，如PRO等，提升研究效率，更符合RWS。梅斯医学还能将微信，手机APP等移动技术整合进入数据管理系统中，极大提升效率，动态开放式设计，允许研究过程中不断添加新数据点，适应临床发展需求。不管是药企还是临床医生，开展RWS前，都要慎重选择合作伙伴，对RWS的设计精益求精，宁可在设计方面多花精力与时间！