全面总结！肥胖对女性生育力及辅助生殖技术结局的影响！

肥胖是一种全球性的流行病，在世界范围内的流行率正在上升。生活方式因素，如运动减少以及高糖和高脂肪摄入，导致体重增加。这造成了许多肥胖并发症发病率的增加，如2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、心血管和肝脏疾病等，而且许多其他新的肥胖并发症正在出现，不孕症就是其中之一。

不孕症是指在无保护性交12个月内未能怀孕。不孕症影响了大约15%的夫妇，但在临床实践中往往没有得到足够的重视。肥胖女性经常伴有月经周期不规律、无排卵和/或子宫内膜病变，以及多囊卵巢综合征(PCOS)。即使月经周期正常，受孕时间也比体质量指数(BMI)正常的女性更为延迟。本文就肥胖对女性生育力及辅助生殖技术结局的影响进行综述，以期为肥胖女性的生殖健康提供依据。

一、女性生育力的定义和影响因素

女性生育力是指女性能够产生卵母细胞及卵母细胞受精并孕育胎儿的能力。多种因素共同作用会影响女性的生育能力，其中最重要的是下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO），它是一个严格调控女性生殖激素分泌的神经内分泌系统。

HPO轴的基本职能有：下丘脑首先脉冲释放促性腺激素释放激素（GnRH）并作用于垂体，促进垂体分泌激素；垂体接到下丘脑的指令，分泌卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），分别促进卵泡和黄体的生成；卵巢再根据指令分泌雌激素和孕激素。其他对女性生育力产生影响因素还包括卵巢功能失调、输卵管因素、子宫内膜异位症、子宫因素、盆腔因素等。

卵巢功能失调：由于排卵是激素复杂平衡和相互作用的结果，任何改变都可能影响其生理机能。PCOS患者的排卵障碍就与卵泡成熟受阻导致小卵泡形成、排卵缺陷和痛经有关。卵巢功能失调的其他原因包括下丘脑或脑下垂体功能障碍导致未成熟卵母细胞的产生，或是对反复卵巢囊肿进行侵入性手术的结果，以及依赖于卵巢外病理(包括甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进)的排卵障碍。

输卵管因素：导致输卵管疾病的因素是不同的，包括感染后损伤、梗阻、甚至手术后的盆腔粘连，以及可能未明确的其他因素。任何输卵管的损害都可能导致女性生育力下降，甚至不孕。

子宫内膜异位症（内异症）：这是一种慢性疾病，其特征是子宫内膜组织在子宫腔以外的区域生长,最常见的异位是在盆腔。内异症患者，特别是有严重痛经的内异症患者，腹腔内炎症更严重，可能会导致输卵管及卵巢与周围脏器粘连，影响卵巢功能，造成排卵异常，或影响输卵管的正常拾卵和蠕动，导致输卵管梗阻，造成异位妊娠，甚至不孕。大约20%～30%的内异症女性面临不孕的困扰。

宫颈因素：在受精过程中，宫颈为精子提供了通道，允许它们进入子宫腔并最终进入输卵管。精子进入上生殖道的能力受到宫颈管内宫颈粘液的影响。排卵期的宫颈粘液是会发生变化的，在雌激素的作用下，粘液会变稀薄，类似于蛋清样，且拉丝度很好。宫颈粘液发生此变化有利于精子通过，使得精子和卵母细胞结合。因此，任何改变宫颈粘膜情况的疾病都可能阻止精子进入上生殖道。

宫体因素：子宫出现导致功能障碍的解剖因素，包括息肉、黏膜下肌瘤、肿瘤等，及黏附因子缺乏、感染和免疫因素，都可能会极大地影响胚胎的植入。

盆腔因素：盆腔发生粘连的原因很复杂，与盆腔疾病及手术、宫腔疾病及手术、附件疾病及手术以及各种外界刺激导致的盆腔腹膜过度反应有关。盆腔腹膜内纤维蛋白原的沉积和溶解的平衡被打破，导致渗出增加，纤维化形成不同状态的粘连结构，使盆腔内各脏器失去正常解剖位置，从而影响到女性的生殖系统，输卵管蠕动减弱，伞端拾取卵母细胞能力下降，无法准确拾取并输送卵母细胞进入输卵管，或者无法正确将受精卵输送至子宫着床，导致不孕。

社会生活和工作的心理压力：抑郁和焦虑等心理问题会对性功能产生负面影响。不孕女性焦虑、抑郁、心理压力的发生率更高。一项基于概率的研究还表明，在女性社会经济地位较高的情况下，抑郁水平较低；反之，在工作压力大、经济条件差或失业的情况下，抑郁水平较高。除了幸福感降低外，生活和工作方面同时产生持续的心理压力，可能会影响卵母细胞的生理成熟。

吸烟：虽然没有明确的分子机制，但吸烟对女性吸烟者的生育能力有显著负面影响。长期吸烟对生殖的负面影响包括卵巢早衰、受孕延迟，以及自然受孕和辅助受孕周期中自然流产的风险增加、出生缺陷的风险增加等。

药物、咖啡因和酒精：已知一些日常服用或偶尔服用的药物会影响生育能力。例如：常用于治疗疼痛或炎症的非甾体类抗炎药，是排卵抑制剂；而用于抗癌治疗的细胞毒性化疗药物是女性卵巢衰竭的主要原因。另外，大量摄入咖啡因会增加流产的风险。而酗酒者的肝脏代谢改变和/或精神神经损伤与应激因素同时发生，从而抑制卵母细胞成熟。

饮食和体重变化：热量和蛋白质含量低或相反，根据习惯性高热量食物假设饮食不足，可导致严重消瘦或超重，肯定会影响卵巢功能，增加女性不孕症的风险。在这方面，据报道，BMI≥25 kg/m2或≤19 kg/m2的女性怀孕所需时间更长，肥胖和超重与妊娠率降低、促性腺激素需求增加和流产事件增加显著相关。高BMI还与不良妊娠结局，如妊娠糖尿病、高血压和早产有关。

不明原因的不孕：除了上述情况以外，由其他原因包括激素改变、炎症和/或生殖器官代谢途径的慢性改变等导致的女性生育力下降甚至不孕，仍有待临床调查研究评估。

二、肥胖对女性生育力的影响

在过去的几十年里，人们的注意力一直集中在肥胖对女性生育力的负面影响上。当BMI≥25 kg/m2时为超重，BMI≥30 kg/m2时为肥胖。肥胖对生育能力的影响似乎是复杂和多因素的。现已知高BMI与多种疾病有关，包括2型糖尿病和脂质异常血症，这可能间接地对女性生育能力产生负面影响。此外，肥胖与PCOS密切相关，PCOS是女性最常见的高雄激素疾病，主要导致女性的排卵障碍。

肥胖对女性生育能力的负面影响机制可能还包括与抑制性激素结合蛋白合成相关的游离雄激素升高和与高质量脂肪组织相关的胰岛素反应加重。虽然其机制尚未完全阐明，但肥胖女性由于无排卵、月经周期紊乱、着床率低而导致不孕的风险更高，这一点已得到证实。

Rich-edwards等报道，BMI>32 kg/m2的肥胖女性不孕的相对风险近乎于正常女性的3倍[RR=2.7, 95%CI( 2.0, 3.7)]，而BMI在(24~26)kg/m2之间的超重女性不孕的相对风险仍然增加[RR=1.3, 95%CI(1.2, 1.6)]，风险来自于肥胖引起的排卵和月经周期功能障碍。

Oladipupo等在一项排卵性不孕症的病例对照研究中，发现BMI为>24.6 kg/m2的女性的不孕相对风险为2.1[95%CI(1.0, 4.3)]。此外，着床期的基因表达分析结果显示，

肥胖妇女，特别是患有PCOS的肥胖妇女，子宫内膜厚度增加。肥胖PCOS患者体内的高胰岛素血症及胰岛素抵抗会导致胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的高表达，子宫内膜细胞异常增生，影响子宫内膜蜕膜化，从而导致月经周期紊乱、不孕及流产。

三、肥胖对女性辅助生育结局的影响

肥胖造成女性自然受孕困难，部分患者需借助辅助生殖技术（ART）助孕。高脂质含量对卵巢功能和卵母细胞能力有负面影响。肥胖与月经不规律、无排卵周期和PCOS有关。2018 年一项Meta分析结果显示，超重、肥胖女性在助孕过程中促性腺激素使用剂量显著增加，临床妊娠率和活产率随BMI升高呈下降趋势。

1.肥胖对卵巢刺激的影响：有研究指出，随着BMI指数的升高，促排卵过程中卵巢反应呈下降趋势。ART助孕过程中，肥胖女性的周期取消率更高，获卵数降低，胚胎质量较差。这主要是因血清FSH浓度达到某个阈值时才会刺激卵泡发育，促进多个卵泡生长。而在肥胖女性中，外源性FSH对阈值的影响降低，这可能导致外源性FSH需求量增加，从而使促性腺激素的使用剂量增加、使用时间延长。

有研究指出肥胖女性卵泡内胰岛素、甘油三酯和脂蛋白受体的表达增加，胰岛素水平升高，从而影响窦卵泡对于葡萄糖的利用，导致糖酵解作用减弱、卵泡的能量供应减少，影响卵泡发育，损害卵巢功能。此外，胰岛素样生长因子-1、转化生长因子- β、胰岛素和LH会导致卵泡中瘦素水平升高，从而抑制卵巢颗粒的类固醇生成，或间接的作用于下丘脑和垂体，进而抑制FSH/LH的分泌。

肥胖导致的原始卵泡数量的减少以及窦卵泡和闭锁卵泡数量的增加均会导致卵巢储备的减少，从而导致生育能力低下。此外，在取卵穿刺手术过程中，肥胖女性腹部脂肪堆积，也会对手术增加一定的难度和风险。

2.肥胖对排卵和卵母细胞质量的影响：有充分的证据表明，肥胖导致的生育力受损主要是对卵母细胞的不利影响。研究表明采取了助孕措施的肥胖妇女妊娠率降低、早期流产率增加，提示肥胖会损害卵母细胞发育能力，影响体外受精（IVF）助孕结局。此外，有研究指出肥胖会对自然受孕和接受IVF或卵胞浆内单精子注射（ICSI）的女性的妊娠率产生不利影响。

研究人员在进行ICSI前发现超重/肥胖女性的卵母细胞更小，且与BMI正常患者的卵母细胞相比，超重或肥胖女性的卵母细胞具有更高的细胞质粒度，这表明细胞核成熟和细胞质成熟之间存在异步性。此外，与正常BMI患者相比，肥胖女性纺锤体异常的发生率较高，包括受精失败的卵母细胞中染色体不对齐的纺锤体紊乱。

同样，与BMI正常的女性相比，超重或肥胖女性减数分裂成熟卵母细胞的百分比较低，并且在ART治疗期间，肥胖女性的成熟卵母细胞显著减少。BMI的增加与获得的卵母细胞数量减少和成熟卵母细胞数量减少有关。然而，最近的有研究报告称，BMI的增加不会影响IVF周期中卵母细胞的成熟度，这可能是因为刺激方案不同导致观察到的结果不一致。

Wittemer等发现，在ART治疗期间，与体重正常的女性相比，肥胖女性的优质卵母细胞比例在中期I或中期II阶段显著降低。另一项研究也发现，BMI的增加，特别是相关的胰岛素抵抗增加，会对卵母细胞质量有不利影响。

目前，异常BMI值对人类卵母细胞质量损害的确切机制仍然不清楚。在动物模型中，肥胖小鼠的卵母细胞表现出卵母细胞成熟延迟和较高的非整倍体率。这是由于脂毒性严重损害了线粒体和内质网功能，增加了卵丘-卵母细胞复合体的凋亡，对卵母细胞成熟产生不利影响。因此，通过改变围孕期生活方式如低能量饮食和运动来降低肥胖女性的体重是至关重要的。

3.肥胖会降低ART的成功率：肥胖女性不孕的风险高于非肥胖女性，这意味着通过ART助孕的患者中有较多患者属于肥胖范畴。早期研究发现，肥胖女性对促排卵反应不佳，并且在人工授精后，她们的妊娠率更低。

近来的研究发现，即使接受IVF，肥胖女性的妊娠成功率也低于正常体重的女性，且接受IVF的女性中，与正常体重组相比，肥胖组的活产率下降。美国2008年至2010年辅助生殖技术协会(SART)注册记录的一项包含239127个新鲜自体IVF周期的回顾性队列研究确定，随着BMI的增加，流产率增加。

对2008年至2013年美国国家ART监测系统(NASS)的494097份新鲜周期自体IVF记录的分析证实了这一点，从统计学方面而言，与正常体重的女性相比，肥胖女性实现宫内妊娠和活产的可能性更小。

在接受ART治疗的女性中，BMI与雌二醇水平呈负相关。Maheshawri等报道，接受ART治疗的肥胖女性在使用了较高的促性腺激素后，不仅获得卵母细胞数量低，临床妊娠率也低。在丹麦的一项队列研究中，Ramlau-Hansen等发现了女性高BMI与实现妊娠时间延长之间的关系，每增加1 kg体重则等待怀孕时间（TTP）会延长2.8 d，一般而言，肥胖女性需要一年以上的时间才能成功受孕。

4.肥胖对ART妊娠结局的影响：妊娠期间的肥胖会增加分娩并发症和出生缺陷的风险。BMI较高的女性更有可能经历早产、剖宫产、围产期死亡、新生儿入住新生儿护理病房。此外，肥胖母亲所生的婴儿出生缺陷，如脊柱裂、脐膨出、心血管缺陷等的风险更高；且肥胖女性ART孕育的新生儿出现出生缺陷的风险更高。

Zhu等在1 904对父母-后代对的队列中，研究了母亲怀孕前的BMI与其采取IVF/ICSI出生的子代的代谢和认知状况之间的关系，发现在接受ART治疗时BMI≥25 kg/m2的母亲更有可能生下肥胖的孩子。此外，即使考虑了家庭动态和社会经济背景，BMI≥25 kg/m2的女性产下智力残疾的新生儿概率略高。

Frankenthal等分析了BMI对500多名女性ART妊娠结局的影响，并将其与同等数量的自然怀孕女性进行了比较，发现无论是采取了ART助孕还是自然怀孕，孕前体重增加或妊娠期间体重异常增加，发生妊娠高血压、妊娠糖尿病、剖腹产和婴儿出生体重小的风险均增加。

当然，这仍然需要更多的研究来确定在接受ART治疗的肥胖妇女中所见的任何不良妊娠和后代健康结果是否是由她们的肥胖或ART治疗，或者是两者结合造成的，因为这类妇女及其子女发生不良妊娠的潜在风险更大。

四、总结

综上，肥胖女性对排卵、卵母细胞、内膜的影响会引起女性生育力的改变，肥胖女性的卵母细胞质量较低、成熟延迟，妊娠率降低。鉴于BMI较高的育龄妇女越来越多，有必要确定肥胖对于卵母细胞损伤的潜在原因，以便提供适当的治疗，从提高活产率。

文章来源：

刘双，赵昍朋，孟庆艳，等.肥胖对女性生育力及辅助生殖技术结局的影响[J].生殖医学杂志，2023,32(10):1597-1602.