Lancet：他汀增加新发糖尿病的风险增加可能与HMGCR基因多态性有关
2014-10-04 MedSci译 MedSci原创
一项发表于2014年9月24日的《柳叶刀杂志》（Lancet）上的新研究表明他汀治疗确实和2型糖尿病风险显著升高有关，而导致这一现象的原因可能部分地归咎于编码β-羟-β-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶蛋白基因邻近基因变异。作者分析了 HMGCR基因、rs17238484 （用于主要分析）和 rs12916 （用于辅助分析），这些单核苷酸多态性是他汀类药物抑制 HMGCR 主要靶标。
一项发表于2014年9月24日的《柳叶刀杂志》（Lancet）上的新研究表明他汀治疗确实和2型糖尿病风险显著升高有关，而导致这一现象的原因可能部分地归咎于编码β-羟-β-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶蛋白基因邻近基因变异。
作者分析了 HMGCR基因、rs17238484 （用于主要分析）和 rs12916 （用于辅助分析），这些单核苷酸多态性是他汀类药物抑制 HMGCR 主要靶标。 我们研究了这些变异与血脂、血糖、胰岛素浓度、体重、腰围以及 2 型糖尿病之流行和发生之间的关联性。 利用荟萃分析汇总按照每个 LDL 下降等位基因的复制评价研究特定效应的结果。将这些研究结果与新发 2 型糖尿病和他汀类药物随机试验所得体重变化的数据进行荟萃分析所得结果进行了比较。使用荟萃分析对每个随机试验中的他汀类药物的效果进行了评估。
本研究荟萃了43 项基因研究中得到了多达 223463 例患者的数据。 每增加一个 rs17238484-G 等位基因与平均值为 0·06 mmol/L (95% CI 0·05—0·07) 的较低 LDL 胆固醇和较高体重 (0·30 kg, 0·18—0·43)、腰围 (0·32 cm, 0·16—0·47)、血浆胰岛素浓度 (1·62%, 0·53—2·72) 和血糖浓度 (0·23%, 0·02—0·44) 有关联性。 rs12916 SNP 对 LDL 胆固醇、体重和腰围有相似效果。 rs17238484-G 等位基因似乎与 2 型糖尿病的较高风险有关（每个等位基因的比值比为[OR]1·02，95% CI 1·00—1·05]；rs12916-T 等位基因的关联性与 rs17238484-G 等位基因是一致的 (1·06, 1·03—1·09)。 在随机试验中的 129170 例患者中，使用他汀类药物后，在 1 年随访时，LDL 胆固醇降低了 0·92 mmol/L（95% CI 0·18—1·67），在所有试验中体重增加了 0·24 kg（95% CI 0·10—0·38）；在平均为 4·2 年（范围 1·9-6·7 年）的随访中，其中安慰剂或标准护理对照试验中的体重增加了 0·33 kg（95% CI 0·24—0·42），而加强剂量和中等剂量试验中的平均体重增加了 −0·15 kg（95% CI −0·39 - 0·08）；在所有试验中，新发2型糖尿病增加的比值比(OR) 为1·12（95% CI 1·06—1·18），其中安慰剂或标准护理对照试验中的比值比(OR) 为 1·11（95% CI 1·03—1·20），而加强剂量和中等剂量试验中的比值比(OR) 为 1·12（95% CI 1·04—1·22）。
上述结果显示，他汀类药物增加 2 型糖尿病之风险至少在一定程度上可通过 HMGCR 抑制得以解释。
该研究的首席研究员是英国伦敦大学学院的Daniel Swerdlow博士和格拉斯哥大学的David Preiss博士。他们表示可能有新的机制可以解释糖尿病风险增加的问题。在该研究接受他汀类药物治疗的患者中，降低LDL水平和增加糖尿病风险的等位基因也和体重增加有关，这一增长虽然小但是有统计学意义的。比如说，每个单核苷酸多态性（SNP）的等位基因都会增加0.30kg体重。随机临床试验数据表明，接受他汀类药物治疗的患者平均体重增长为0.24kg，这和基因研究的结果是一致的。
Preiss博士表示，该研究合并了所有可获得的试验数据旨在明确他汀治疗对糖尿病风险影响的程度。目前我们发现的体重增长幅度很小，而且和临床无关，但是有可能和糖尿病风险增加有关。特别是相应的基因研究结果也证实了这些来自大型他汀临床试验的结果表明存在有关的机制性效应。Preiss博士表示，我们早就知道使用他汀类药物有新发糖尿病的风险。其他研究显示他汀的心血管获益超过该风险带来的损害。因此，我们可以继续推荐患者遵循指南接受他汀治疗。我们的研究并未改变这一现状。但是，确实有必要强调患者在接受他汀治疗的时候也应当尽可能的健康饮食和进行体育锻炼。另外，从学术角度而言，研究结果提示LDL水平和糖尿病风险之间关系尚需进一步研究证实。
| 主要研究过程 | 不足之处 | |
| 1 | 个体化随机对照试验（如JUPITER试验）。证实他汀有可能导致2型糖尿病的风险。 | 研究结果不一致，有阳性结果，也有阴性结果和中立结果 |
| 2 | 观察性研究发现2型糖尿病发生风险会随他汀药物使用的增加而增加 | 但结果存在混杂因素 |
| 3 | 随机对照试验的Meta分析发现他汀可能增加糖尿病的风险 | 但是糖尿病风险并不是主要终点，他汀种类不同，剂量不同，糖尿病定义也不同 |
| 4 | 随机对照Meta分析（他汀强化治疗与一般治疗对比），发现他汀与糖尿病的风险存在量效关系，即他汀剂量越大，糖尿病风险也越大 | 不确定糖尿病的风险是靶向效应还是脱靶效应 |
| 5 | 孟德尔随机试验。HMGCR基因变异和降LDL效应，BMI增加，胰岛素抵抗和2型糖尿病有关。提示糖尿病效应是靶向效应 |
埃克塞特大学医学院的Timothy Frayling博士在随刊评论中表示，该研究的结果为他汀类药物的不良反应之争又提供了一个新的观点。这些结果之所以非常重要是因为它们提示，任何试图使他汀类药物更具靶向性和减少脱靶效应的方法和手段都不会降低其致糖尿病风险的副作用。
2012年FDA要求修改他汀类药物的说明书，警示该类药物可能会引起血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高。
本文共同第一作者、UCL心血管科学研究所的Daniel Swerdlow博士解释说：“相同肝酶的编码基因中的常见变异，与更低的LDL-胆固醇相关。将来自220000个人的信息整合，我们发现，这些遗传变异还与较高体重和稍高的2型糖尿病风险有关。这些影响比他汀类药物治疗效果小很多，但是遗传学研究结果表明，试验分析中观察到的体重增加和糖尿病风险，与他汀类药物的已知作用机制有关，而不是其他意想不到的影响。”
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好好学习学习
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控制好糖尿病可能提高肝硬化患者的预后。
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