读书报告 | JAK抑制剂联合PD1抗体治疗NSCLC

导读

部分炎症相关的细胞因子在肿瘤治疗中具有双重作用。例如，短时间暴露于如干扰素（IFN）等细胞因子可以增强肿瘤免疫，但长时间暴露可导致免疫抑制。临床前研究表明，IFN-1信号可以改善慢性病毒感染期间的免疫功能，并提高肿瘤免疫治疗的疗效。此外，在免疫治疗后复发或耐药的肺癌和其他肿瘤中发现了IFN刺激基因的高表达。

本文进行了一项针对一线转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验，选择PD-L1表达大于50%的患者接受6周的抗PD-1免疫治疗，之后使用抗PD-1和伊他替尼（选择性JAK1抑制剂）联合治疗6周，然后继续单独使用抗PD-1。

结果：抗PD-1治疗并联合延迟、短暂的伊他替尼治疗总缓解率达67%，中位无进展生存期为23.8个月。根据影像学反应时间将患者分为三个反应组：①在抗PD-1单药治疗前两个周期内就有临床反应的患者（aPD1.R）。②在联合使用6个周期JAK抑制剂伊他替尼后有反应的患者（JAKi.R）。③无论是否联合JAK抑制剂治疗均无反应的患者（NR）。

观察到每个临床反应组都有独特的免疫变化和炎症特征。aPD1.R组患者在单独抗PD-1后出现基线炎症和CD8 T细胞反应的低水平。JAKi.R组患者在单独抗PD-1后，炎症标志物升高，CD8 T细胞反应较差，免疫信号通路迟钝，但在加入伊替替尼后炎症信号减少，并出现“命运灵活”的CD8 T细胞子代样群体的增加。这种命运灵活的群体与更大的CD8 T细胞可塑性的特征有关。相比之下，NR组的患者出现对JAK抑制无效的高基线炎症水平。NR患者的这种持续高炎症和IFN-I信号水平与CD8 T细胞终末分化和治疗失败相关。

本研究观察到JAKi通过降低驱动CD8 T细胞终末分化的炎症水平和IFN-1信号来增强CD8 T细胞的可塑性。因此，作为一种持续性阻断IFN或慢性炎症的免疫抑制作用的治疗策略，初始抗PD-1后联合JAKi是安全、可行的，并与持久性和高应答率相关。JAK抑制可能对抗PD-1治疗后炎症水平升高且CD8 T细胞反应不佳的患者特别有益。然而，一些炎症基线水平最高的患者基本上不受JAKi的影响，并有进展性的终末CD8 T细胞分化和疾病进展。总而言之，JAKi有希望改善免疫治疗后的复发及耐药，但仍需要进一步临床前和临床研究的策略（Science. 2024 Jun 21;384(6702):eadf1329. doi: 10.1126/science.adf1329.）。