ASCO 2019：瑞戈非尼联合纳武单抗，是MSS肠癌的利器？

陈功教授：从2011年起，免疫治疗的研究开始如火如荼，但春风不度玉门关，免疫治疗的春风始终吹不到胃肠肿瘤，直至2015年霍普金斯的医生第一次发现微卫星高度不稳定（MSI-H）这种特殊的基因表型的患者能够从PD-1单抗获益以后，打开了胃肠道肿瘤免疫治疗春天的一扇门，但是它仅仅适用于MSI-H这一非常小众的人群。到今天为止，这个困局依然没有得到破解。MSI是免疫治疗的优势人群， MSS是劣势人群，也就是所谓的热肿瘤与冷肿瘤。由于MSI-H这种天然的基因突变导致大量的新抗原产生，使我们机体的免疫系统处于inflame即一直在燃烧的状态，免疫原性特别活跃，所以该人群对免疫治疗天然有效。

事实上从2015年至今，大家也见证了不管是用PD-1单抗，还是PD-1单抗联合CTLA-4单抗，在整个MSI-H的肿瘤领域都是攻城略地，从末线往晚期一线甚至术前新辅助推进，只要是MSI-H的患者都取得了成功，而且FDA已经批准了免疫治疗的泛肿瘤适应证，用于MSI-H的所有实体瘤。但反过来对于MSS型肿瘤，至今仍未找到突破口。事实上当前整个肿瘤领域都在探讨如何把冷肿瘤变为热肿瘤，而在肠癌就是如何把MSS的冷肿瘤变为MSI-H的热肿瘤。之前的很多尝试都以失败告终，刚刚ASCO大会上公布的瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的REGONIVO研究，带来了非常令人吃惊的疗效。在此我先把这个研究的基本概况简单介绍一下。

瑞戈非尼成功逆转，冷肿瘤变热肿瘤

陈功教授：REGONIVO研究纳入了两个队列，一个是晚期胃癌，一个是晚期肠癌，都是标准治疗失败的患者，大多经三线以上治疗失败，共入组50例，胃癌和肠癌各25例。治疗方案是瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，瑞戈非尼使用了两个剂量级，一个80 mg，一个120 mg，基本上各占50%，大多数患者都不能够承受160 mg的剂量，这提示我们，对于东亚患者，可能80~120 mg的剂量是比较能够耐受的；同时给予3 mg/kg的纳武利尤单抗，不过是2周一次，与MSI-H肠癌每3周1次的用法不同。本次年会上汇报的结果，胃癌和肠癌总体的客观缓解率（ORR）达到了令人吃惊的40%。25例肠癌患者中有1例是MSI-H，除掉这1例患者，所有的MSS型患者中ORR依然达到33%，远高于既往MSS肠癌的研究数据，完全出乎我的意料。既往，对于MSS肠癌，如果单纯用PD-1单抗，不管帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗，缓解率基本为0。2016年，罗氏曾经有一个让人寄予厚望的研究，该研究将PD-L1单抗阿特珠单抗与 MEK抑制剂考比替尼联合用于MSS肠癌患者的后线治疗，在小型的Ⅱ期研究中取得了有希望的疗效，ORR达18%，但随后的Ⅲ期IMblaze370研究并未能复制Ⅱ期研究的成功，使大家由希冀回落到沉寂乃至失望，MSS肠癌的治疗始终未能突破。

瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的这个研究真的是非常令人吃惊， MSS肠癌33%的ORR确实是非常大的突破，我个人对该方案寄予厚望，我认为瑞戈非尼可能马上会被用来做大量的相关研究。在我们中心就有瑞戈非尼联合PD-1单抗的研究正在开展中。回想起来这两年瑞戈非尼给了我们很多惊喜，包括2018年非常热门的来自于日本的REVERCE这个研究，仅仅通过改变瑞戈非尼与EGFR单抗西妥昔单抗的用药顺序，就带来了不同的疗效结果。大家认为，REVERCE研究的成功，潜在机制是瑞戈非尼靶向VEGFR的3个亚型，通过阻断VEGFR1、2、3，可能改变了后面的很多分子机制，从而来逆转对EGFR的耐药。罗氏曾经做过另外一个研究，希望通过贝伐珠单抗联合PD-1单抗来逆转耐药，因为抗血管生成一直被认为是潜在的逆转免疫治疗耐药的方法，结果贝伐珠单抗联合已经被证明是失败的。贝伐珠单抗主要是阻断VEGF，而同样具有抗血管生成效应的瑞戈非尼能阻断VEGFR的3个靶点，尤其对VEGFR3有很好的阻断效应，作用靶点更加齐全，尤其现在大家发现该药可能还能抑制CSF1R通道，在抗血管生成效应的基础上，通过阻断CSF1R通道来抑制肿瘤免疫相关的巨噬细胞，可能会发生一系列的我们尚未知的与免疫相关的一些作用机制，从而逆转抗肿瘤的免疫活性。免疫机制是非常复杂的，MSS型肿瘤治疗的研究突破为什么这么难？陈列平老师说过，MSS型肠癌免疫治疗能否成功完全取决于我们的基础研究能不能突破。我们希望找到更多的基础研究的文章来支持瑞戈非尼背后发生的作用机制。今年是肠癌免疫治疗研究的小年，但从REGONIVO研究的结果来看，瑞戈非尼联合PD-1单抗可能会是这个小年里面闪耀的希望。