J Cardiol：非瓣膜性心房颤动合并急性心力衰竭患者使用艾多沙班治疗的D-二聚体水平变化分析

急性心力衰竭（AHF）和心房颤动（AF）是两种常见的心血管疾病，两者常常并存，且彼此加重。心率降低与合并AF的AHF患者预后之间的关系已成为近年来研究的重点，此外，AF的存在也是外源性心房利钠肽对AHF患者更大利尿作用的良好预测指标。由于HF是AF患者缺血性卒中的主要附加危险因素，因此实施合适有效的抗凝治疗是临床面临的主要挑战。

血液中D-二聚体水平反映了体内凝血酶/纤维蛋白溶解酶的活性，被广泛用作机体高凝状态和血栓形成的分子标志物。在AHF患者中，D-二聚体水平似乎也是预测缺血性卒中的重要生物标志物。在一项针对日本连续721例AHF住院患者的研究中，研究人员发现入院时D-二聚体水平升高是院内缺血性卒中风险增加的独立标志物（OR 2.29；P<0.001），即使调整了CHA2DS2-VASc评分。凝血酶原片段F1+2是凝血酶原激活时释放的一种肽，被认为是反映凝血激活的生物标志物。

虽然抗凝治疗被推荐用于预防非瓣膜性房颤（NVAF）患者的缺血性卒中，但尚未研究直接口服抗凝剂（DOAC）对合并AHF的AF患者入院期间D-二聚体水平的影响。

研究方法

这是一项针对因AHF住院的NVAF患者的多中心、前瞻性、开放标签研究的预先指定亚组分析。该研究涉及6家日本机构，于2019年2月至2020年1月进行。所有纳入患者给予60 mg艾多沙班或30 mg艾多沙班（体重≤60 kg；肌酐清除率15-50 mL/min；或同时服用p-糖蛋白抑制剂）治疗；禁止使用除艾多沙班以外的抗凝药物（包括普通肝素）。

该亚组分析定义了两个患者组，1）继续治疗组：在入院时已经接受艾多沙班治疗；2）新组：由于入院时新诊断为NVAF而首次接受艾多沙班治疗。主要结果是患者入院后D-二聚体水平的变化。

研究结果

本亚组分析研究人群（N=26）的基线人口学和临床特征见表1。总体而言，患者以男性居多（18/26[69.2%]），平均年龄71（±11）岁；平均体重64.9（±20.2）kg；平均肌酐清除率为64.2（±66.9） mL/min；17/26（65.4%）患者有肾脏疾病。在继续治疗组中，所有患者均接受30 mg剂量的艾多沙班治疗，而在新组中，有5例患者符合60 mg剂量的艾多沙班治疗标准。两组阵发性AF患者的比例存在显着差异［6/13(46.2%) vs. 3/13（23.1%）］。

表1. 基线特征

平均观察期为13±8天（最少7天，最多46天）。新组和继续治疗组的D-二聚体水平见图1A。在新组中，D-二聚体在第1天的水平普遍较高（平均2.12 μg/mL，中位1.98 μg/mL），10/13例（76.9%）患者的D-二聚体超过了参考值1.0 μg/mL（图1B）。第1天有三名患者（D-2、D-3、D-8）的D-二聚体水平超过3.5 μg/mL，其中两名患者的D-二聚体水平仍然很高，这后来被归因于停滞性皮炎。其中一名患者（D-8）因体重（140.0 kg）和肌酐清除率（384.8 mL/min）较高，血浆中的艾多沙班水平较低。

图1. 新组和继续治疗组的D-二聚体水平

值得注意的是，新组中的D-二聚体水平在稳定前的观察期内下降。在最终血液取样时，该组患者的D-二聚体平均水平为1.12 μg/mL，中位数为0.84 μg/mL，仅6/13（46.2%）患者（D-1、D-3、D-4、D-5、D-10、D-11）超过了参考值（图1B）。然而，这6例中有2例接近参考值（D-10，1.01 μg/mL和D-11，1.03 μg/mL）。相比之下，在继续治疗组中，第1天的D-二聚体水平通常低于参考值（平均0.93 μg/mL，中位数0.66 μg/mL），只有3/13（23.1%）患者（C-4、C-9、C-11）超过参考值（图1C）。第1天后，这3名患者的D-二聚体水平下降，其余10名患者的D-二聚体水平在观察期内保持较低水平。

在观察期内（从第1天到最后一次采血），两组的F1+2水平均保持稳定，但新组的1名患者（D-6）除外（图2A-C）。

图2. 新组和继续治疗组的F1+2水平

新组和继续治疗组个体患者给药期间的艾多沙班谷血药浓度见图3A和3B。新组中，艾多沙班的谷血药浓度变化在第1天最大，高度依赖于研究前最后一次给药和第1天采血之间的时间间隔。1名患者（D-13）在第1天显示出艾多沙班的高血药浓度（103.6 ng/mL），因为这段时间间隔很短（12.25 h）；到第2天，浓度显着下降。第 1、2、7 天和最终血样检测节点的艾多沙班血药浓度中位数（四分位距）分别为45.4（27.9-63.4）ng/mL、26.8（23.2-33.7）ng/mL、22.1（16.7-28.7）ng/mL和20.8（19.8-40.6）ng/mL。在继续治疗组中，艾多沙班浓度从第1天开始保持稳定。第 1、2、7 天和最终血样检测节点的艾多沙班血药浓度中位数（四分位距）分别为18.2（7.3-24.1）ng/mL、26.9（14.2-46.5）ng/mL、20.3（16.7-41.4）ng/mL和26.2（21.1-36.1）ng/mL。

图3. 艾多沙班的谷血药浓度

本研究期间没有死亡病例，包括心血管疾病导致的死亡；也没有卒中、体循环栓塞、颅内出血或大出血病例。

研究结论

研究数据表明NVAF合并AHF患者的D-二聚体水平可能升高，特别是在那些没有进行事先抗凝治疗的患者中。根据标签使用艾多沙班可有效降低D-二聚体水平，同时可在已经接受艾多沙班治疗的患者和首次接受艾多沙班的患者中，维持适当的血浆浓度水平。由于本研究中患者数量较少，这些结论还需进一步研究证实。

原始出处：

Kida K， Nabeta T， Ishida M et al. D-dimer levels in patients with nonvalvular atrial fibrillation and acute heart failure treated with edoxaban. J Cardiol. 2022 Feb 8：S0914-5087(22)00015-6. doi： 10.1016/j.jjcc.2022.01.005. Epub ahead of print. PMID： 35148920.