Science：为什么随年龄增长免疫系统也会衰老？

3月31日发表在Science上的这篇文章揭示了，与年轻人相比老年人的免疫细胞缺乏协调性，基因表达具有多变且不稳定的特定。

我们能够看到因衰老导致的身体功能下降，但究竟是什么原因导致了这些机能衰退？为什么身体不同部位的衰老程度不同？

为了找到答案，科学家们需要从分子水平上分别了解每一个组织的老化机制。今天我们就来讲讲免疫组织，特别是CD4+T细胞的衰老机制。

人体的免疫系统像一个交响乐团，由不同类型和亚型的细胞组成，共同演绎抗感染的乐章。由于免疫功能衰退的机理我们并不是很清楚，因此在科学界长期存在着以两个假设为中心的辩论：细胞性能损耗论以及细胞协调能力减弱论。

为了解决这一争论，科学家们研究了许多不同类型的细胞，分析了“平均”基因表达谱。与以往的研究方法不同，本篇文章报道所采用的是高分辨率单细胞测序技术，从而开创了细胞变异与衰老的新局面。

研究人员分别测试了激活前和激活后的小鼠静息记忆CD4+T细胞（naïve and memory CD4+T cell）。实验结果清晰地表明，老化T细胞表现出来的免疫功能受损，主要来自细胞间缺乏协调性。

如果把DNA测序比作这阵子的网红“smoothie（混合水果露）”的话，传统的DNA测序技术就好比允许你喝一口smoothie然后猜组合配方是什么。而单细胞基因组学让我们跳过猜的环节，直接去了解每一个组成部分。

免疫细胞方阵

Duncan Odom 是CRUK-CI的项目组长，也是Sanger研究所的副研究员。他为我们进一步解释了，免疫细胞是如何对抗感染的。

Odom说，想象一下，免疫系统是由一个细胞军团构成，动物年轻时细胞军团里的战士们有着很好的协调性，所有的细胞像“戚家军”一般的军纪严明、上下一心。良好且顺畅的沟通强化了免疫系统的功能，更有效地对抗感染。随着年龄的增长，细胞的协调能力便下降了，虽然一些细胞仍保持着强健的体魄，但是由于缺乏协调，军心涣散导致了集体效能的下降。

越老越善变

以前的研究结果显示，年幼动物的免疫应答的基因表达调控较为严格。这项研究进一步表明，免疫应答减弱与细胞和细胞之间的差异性有关。两种老鼠以及不同类型免疫细胞的检测数据都显示，衰老导致了基因异质性表达的增加。表明，对大多数哺乳动物组织来说，细胞和细胞之间的转录变异性可能是一个衰老标志。

Celia Pilar Martinez-Jimenez是Sanger研究所和CRUK-CI的博后，他说，有关衰老的分子机理研究不多，我们的项目不仅创新性地从另一个角度探索了细胞对抗疾病的工作方式，同时也解决了部分衰老问题。

单细胞基因表达分析技术不仅能够在癌症领域帮助我们解答癌细胞之间的相互作用模式，还可以在衰老领域向我们展示细胞们如何一步步脱离年轻时的节奏。如果没有单细胞测序技术这些有趣的现象我们都将无法察觉。

原始出处：

Martinez-Jimenez CP, Eling N, Chen HC, Vallejos CA, Kolodziejczyk AA, Connor F, Stojic L, Rayner TF, Stubbington MJ, Teichmann SA, de la Roche M, Marioni JC, Odom DT. Aging increases cell-to-cell transcriptional variability upon immune stimulation. Science. 2017 Mar 31;355(6332):1433-1436