ACCP与AAOS指南之争：骨科大手术深静脉血栓栓塞预防指南

    骨科大手术后并发下肢深静脉血栓栓塞（DVT）、肺栓塞（PE），甚至发生致命的PE已越来越受到人们的关注。美国胸科医师协会（ACCP）早在1986 年发表了第一部有关静脉血栓栓塞（VTE）临床指南，后经更新，至2008年推出了第八版指南，对骨科大手术后VTE、DVT、PE预防治疗提出了更积极、更全面建议。美国骨科医师协会（AAOS）2007年综合42篇相关文献结合专家意见后推出全髋/全膝患者预防指南，该指南关注的是有症状的PE预防，更关注的是权衡抗凝与出血风险利弊。因此似乎得出这样一个结论：不论ACCP、AAOS都认为骨科大手术患者是发生静脉血栓高危人群，都应该采取血栓栓塞预防措施，但在具体实施措施上，包括对血栓栓塞发病机理、转归、患者风险评估，乃至抗凝药物选择等许多方面，这两个指南存在分歧。
ACCP指南：ACCP认为DVT和PE是在不同部位、不同阶段的两种不同表现形式，同属VTE。大量文献表明骨科大手术患者是发生静脉血栓栓塞极高危人群，如不接受任何预防措施，术后DVT发病率高达40％～60％，PE发生率20％，致命PE0.1～2％。因此理所当然接受骨科大手术患者无例外应该接受抗凝预防，除非有抗凝或有出血倾向者禁忌。ACCP认为VTE预防首要目标是防止致命PE发生。越是近端DVT并发致命PE机会越大，即使远端DVT，也有可能栓子脱落导致严重PE。决定PE是否有症状，或导致死亡因素包括栓子大小、位置、病人心肺储备能力。ACCP相信无症状血栓栓塞与疾病演变、转归有相关性。为了能够预防致命PE，有必要最大程度降低有症状和无症状DVT的发生，从而降低VTE总体发生率。不仅如此，有研究显示，全髋/全膝置换术后，分别有76％和47％的VTE事件发生在出院后，且DVT发生后3年，将有35％～69％病例出现慢性静脉栓塞后综合症（PTS），5～10年后，将有49％～100％出现PTS，对病人造成极大痛苦。鉴于上述观察，ACCP指南对骨科大手术后强力推荐抗凝预防，低分子肝素（LMWH）、磺达肝癸钠和华法令（控制INR在2～3）在预防治疗中受到IA推荐，同时指出使用需经肾清除的LMWH等抗凝药物时，应考虑患者肾功能评估，特别老年人、糖尿病和其它高危出血风险患者（IA推荐）。  ACCP2008年指南推荐全髋/全膝术后抗凝预防治疗至少10天（IA推荐），全髋术后可延长至35天（IA推荐），全膝也可延长至35天（IB推荐）。
    ACCP指南与AAOS指南两者最大争议是有关终点研究目标和阿司匹林在预防VTE中地位。ACCP认为有充分证据证实DVT与PE有相关性，并将DVT 作为PE的有效监测指标，将症状性和经造影证实的无症状DVT作为终点研究，而AAOS指南并不认为DVT是监测PE发生的有效指标，仅仅将症状性PE作为主要终点研究，并把ACCP纳入的有症状和无症状性DVT作为主要终点的许多经典的VTE预防试验排除在外，不予考虑，从而得出不同的分析结果。另外，在循证医学评估中，应考虑到样本量问题。由于在任何的血栓栓塞研究中，发生的PE事件较少，有症状性PE或致死PE可供研究数量更少，导致了AAOS在分析评估比较抗凝药物与阿司匹林时，并未显示出抗凝药物对减少PE发生的有效性。
    从血栓栓塞发病机制来看，静脉血栓发生与凝血因子改变引起高凝状态有关，而阿司匹林药理作用机制主要是抗血小板聚集，对于静脉血栓的防治作用可能比较弱，但有价格便宜，副作用小的优点。尽管有证据提示阿司匹林对预防VTE可能有效，但ACCP认为该结论没有经过多中心随机临床试验，证据不充分，故不推荐单独使用阿司匹林作为血栓栓塞预防治疗。
    AAOS指南：AAOS指南主要聚焦于有症状的PE预防。该指南反映了骨科医师对症状DVT、PE、死亡和出血事件的关注，并推荐采取多模式预防措施，包括使用区域性麻醉，机械性预防，重视术后早期活动以及抗凝药物的使用，并把需要手术病例区分为“标准风险”和 “高危风险”。如果术前接受PE高风险评估（ⅢB推荐）和大出血高风险评估（ⅢC推荐）中PE和大出血均为标准风险，可供选择的药物包括阿司匹林、 LMWH、戊糖（磺达肝癸钠）以及华法令（预防药物的选择ⅢB推荐，时间和剂量ⅢC推荐）。如果PE评估为高危风险人群，大出血评估为标准风险，推荐药物可选择LMWH，戊糖（磺达肝癸钠）以及华法令（预防药物的选择ⅢB推荐，时间和剂量ⅢC推荐）。指南推荐出院后鼓励患者增加活动量（VC推荐），教育患者掌握DVT/PE常见症状（ⅤB推荐）。AAOS认为该指南既达到有症状的PE预防，又可最大限度减少大出血风险，从而获得最佳抗凝效果。
AAOS指南的制订鉴于以下几点思考：
    1、 目前没有临床依据表明DVT与PE之间有直接的病理生理相关性，而且也没有证据证明全髋/全膝患者采用强有力抗凝预防能减少总死亡率。
    2、 一组Mata资料分析显示，1966～1998年间52篇文献共10，929病例，使用安慰剂并分别与五个不同预防方案相比较（分别是LMWH、华法令、低剂量肝素、物理预防和阿司匹林），最终结果没有显示各组之间致命性PE和总死亡率有差异。
    3、 已被证明一些非药物抗凝措施不仅有良好的预防效果，且副作用小。
    4、 与全身麻醉相比，在不使用其它药物预防的情况下，实施区域麻醉可有效降低VTE发生率达40％～50％。
    5、 上世纪60年代，关节置换术后致命PE发生率高达2.2％。近10年来，报道的术后致命PE发生率已降到0％～0.2％。这是麻醉、手术技术、围手术期处理的进步，以及医务人员对术中、术后血管栓塞性疾病发生机理深入了解，积极有效处理的共同努力结果。正由于目前致命性PE发生率已如此之低，常规使用强有力抗凝剂带来增加出血风险是否有必要值得商榷。
    6、 更让AAOS坚持采用多模式栓塞预防治疗另一个理由是执行ACCP指南所带来出血风险负面影响。有文献报导全髋/全膝术后连续使用10天的 LMWH，造成4.7％再入院率，3.4％清创、引流术和5.1％病人不得不延长住院时间，文献证明伤口血肿、伤口持续的渗液可导致更高的术后感染风险。出于对术后出血和感染的担心，骨科医师更愿意使用副作用更小的方法进行血栓栓塞的预防，况且文献表明，不论使用何种化学药物预防血栓，其最终PE发生率相似。
    总结：ACCP指南，AAOS指南，这两个版本对同一疾病之所以有不同主张，关键在于指南制订人（核心组成员）对该疾病预防治疗目标、关注核心以及对该疾病病理生理、转归、后果等有着不同考量。ACCP指南更倾向于从循证证据角度出发，全方位评估血栓栓塞发病全过程，把降低所有有症状和无症状DVT发生率并且作为终点研究。而AAOS指南则更偏向于有症状PE预防，强调对于每个病人选择何种化学药物进行抗凝必须考虑到预防PE和导致出血并发症两方面的利益和风险，更关注强力抗凝预防所带来负面影响，包括大出血风险以及随之感染风险增加。AAOS指南提倡以个体化为基础的多模式联合血栓栓塞预防，希望既减少有症状或致命PE发生，又不增加大出血和感染风险，在理论上比单纯使用强力抗凝药物更加合理，但是实施当中仍然存在许多问题，例如术前PE和大出血风险分层评估难以统一标准，而且需要更多的循证证据支持。而从ACCP指南来看，在具体个案分析评估时也强调抗凝风险评估，最大限度减少大出血和感染风险负面影响，所以从这一点来看，两个版本指南的目标又是一致的。