Mol Psychiatry ：边缘性人格障碍中 OPRK1 的差异甲基化与童年创伤相关

本研究探讨了边缘性人格障碍（BPD）与儿童期创伤（CT）之间的关联。早期儿童期创伤被认为是BPD病理生成中的主要应激体验和强风险因素。结合遗传易感性，早期不稳定和无效的初级依附或虐待和忽视经历会妨碍个体形成良好整合的人格结构，导致人格功能受损。这些人格功能的受损通常只能通过长期治疗解决，并可能持续存在。

研究中对BPD患者和健康对照组进行了全面的临床评估和DNA甲基化分析。临床诊断通过国际人格障碍检查（IPDE）和DSM-IV结构化临床访谈（SCID）进行。症状严重程度使用边缘性症状量表（BSL-23）、Zanarini BPD评定量表（ZAN-BPD）、德国版解离体验量表（DES）和Barratt冲动量表（BIS-10）评估。童年期不良经历通过童年期创伤问卷（CTQ）测量。DNA甲基化分析使用从全血样本中分离的基因组DNA进行，采用Qubit 4荧光计测量DNA浓度，并使用Covaris S220系统对DNA进行超声波破碎。甲基化分析通过多重重亚硫酸盐PCR测序进行，并在Illumina MiSeq系统上进行测序。

为了设计OPRK1的目标区域，研究使用了UCSC和ensembl基因组浏览器数据库来定位外显子、转录起始位点（TSS）、启动子和已知基因调控元素。目标区域从TLS上游5 kb到下游5 kb，包括189个CG位点。具体的区域包括两个CG岛和一个增强子。

图1：OPRK1中研究基因区域的定位

研究发现，BPD患者组与健康对照组之间在目标区域的甲基化水平存在显著差异。具体而言，在CGI-1、CGI-2和EH1区域的平均甲基化率存在明显的组间差异。这些差异表明甲基化变化可能与BPD的病理机制相关联。进一步分析显示，甲基化水平的改变与儿童期创伤的不同类型存在关联，特别是情感和身体虐待的历史。这些结果支持了儿童期创伤在BPD发病中的关键作用。

本研究表明，OPRK1基因的甲基化状态可能是BPD的一种表观遗传标志，与儿童期创伤密切相关。鉴于这些发现，甲基化水平可以作为BPD风险的一个特征进行评估，甚至可能成为早期检测或治疗效果的有效标志。

图2：OPRK1启动子区（亚区chr8：53250000-53253000）内单个CG核苷酸的平均甲基化率以及CG163和DMR（CG34-CG38）的定位，它们在BPD中的甲基化更差

研究结果还提示，选择性KOR拮抗剂可能在减少BPD患者的慢性快感缺失、自杀倾向或内心空虚感方面具有潜在的治疗作用。这些发现为进一步理解边缘性人格障碍的发病机制及其治疗提供了新的视角。未来研究应继续探索EOS中的受体作为一个功能整体在BPD发病和维持中的作用。

文献出处：

Gescher DM, Schanze D, Vavra P, Wolff P, Zimmer-Bensch G, Zenker M, et al. Differential methylation of OPRK1 in borderline personality disorder is associated with childhood trauma. Mol Psychiatry 2024. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02628-z.