从癌症风险和预后看胰岛素的作用

糖尿病、肿瘤与糖尿病治疗研究进展

讲者：加拿大麦吉尔大学 波拉克（Michael Pollak）

　　近年来，胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）与肿瘤关系的研究进展迅速，主要涉及癌症的激素依赖性、胰岛素与癌症、能量平衡与癌症、二甲双胍与癌症等方面，研究者尤其关注于胰岛素与癌症风险和预后的关系。

　　关注癌症激素依赖性：内分泌疗法治疗相关癌症

　　正如多细胞生物的细胞增殖受激素及生长因子调控，人们发现，对肿瘤而言，有些癌症在其生命周期某些阶段保留了一定程度的对激素刺激的依赖性。根据该发现产生的肿瘤内分泌疗法逐渐成熟，目前成为肿瘤治疗领域最成功、经济有效且耐受良好的治疗方式之一。同时，人们还在探索不同激素与肿瘤的相关性，以识别更多治疗靶点。

　　研究显示，人肿瘤细胞中有胰岛素受体（INS-R）和IGF-1受体（IGF-1R）表达。这意味什么？在正常及转化的上皮细胞中，INS-R 和 IGF-1R并不调节糖代谢和骨骼生长，而是与其在原始生物中的作用相似，主要是抗凋亡和促增殖，从而促进肿瘤发生发展。在肿瘤细胞中的研究 [Cancer Res 2008，68（24）：10238]显示，磷酸化INS-R 和IGF-1R的表达与乳腺癌患者生存率低相关。2010年发表的对17项研究的汇总分析[Lancet Oncol 2010，11（6）：530]也显示，IGF-1水平升高与乳腺癌发生风险呈正相关。此外，对 IGF与前列腺癌风险的一项荟萃分析[Int J Cancer 2009，124（10）：2416]显示，IGF-1水平升高与前列腺癌发生风险增加相关。

　　目前，INS-R /IGF-1R靶向治疗相关的临床研究已经在进行中，结果显示，在一些病例中有显著获益，但在未经选择的患者中试验结果令人失望，因此，人们还在进一步探索如何确定哪些患者可能会获益。

　　胰岛素与癌症：共识与争议

　　对于胰岛素与癌症相关问题，根据现有研究证据达成的共识为：① 癌症负荷与内源性胰岛素相关，在一般人群中由C肽反映；② 在2型糖尿病患者中，肿瘤发生增加不一定依赖于其治疗情况；③ 肥胖个体常伴有肿瘤发生的增加。

　　对此尚存的争议则为：对于肿瘤风险的影响，不同胰岛素制剂间有区别吗？主要观点为：① 不同的胰岛素制剂具有不同的药代动力学和（或）受体结合特点，可能在安全性上存在差异；② 目前已有的人群研究尚不足以得出确定性结论；③ 采用非糖尿病无癌症的动物来研究安全性问题，是不成熟的；④ 可以在有肿瘤的糖尿病动物中比较各种胰岛素的治疗的安全性。

　　目前，更多有关胰岛素如何影响肿瘤生成、不同胰岛素如何产生不同作用以及糖尿病和糖尿病治疗对癌症生物学的影响的研究正在进行中。