Nature：Netrin-1阻断抑制子宫内膜癌的肿瘤生长和EMT特征

Netrin-1是一种胚胎、分泌的、与层蛋白相关的糖蛋白，在神经元导航、血管生成和细胞存活中发挥着关键作用。Netrin-1主要在胚胎发育期间表达，已被证明在很大比例的人类肿瘤中由癌细胞和肿瘤微环境重新表达。

具体来说，这已被证明发生在炎症相关的结直肠癌、转移性乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤、淋巴瘤和黑色素瘤。在模仿这些疾病的临床前模型中，内特林-1及其受体之间的干扰足以引发癌细胞死亡并诱导肿瘤生长抑制。

基于这些发现，开发了一种单克隆抗体（mAb）中和内特林-1并阻断内特林-1-UNC5B相互作用，称为NP137，并在第1期试验（NCT02977195）中对晚期实体肿瘤患者进行了初步安全性和有效性评估。由于在剂量升级阶段在妇科病例中观察到一些客观反应，试验的延长阶段在携带子宫内膜肿瘤的患者中得到了丰富。

研究人员建立了一个特定的队列，在治疗前后进行强制性活检，用于转化研究。该试验的初步数据在2019年ESMO会议上披露，但试验仍在进行中，患者继续接受治疗，结果将在最终分析后全面报告。

2023年8月2日发表在Nature的文章报告了与第1期研究平行生成的转化数据，包括子宫内膜癌患者，并提供了一系列临床前和活检数据，表明NP137不仅减少了肿瘤细胞数量，还触发了上皮到间充质过渡（EMT）特征的抑制，这最终增加了肿瘤对化疗的敏感性。

Netrin-1阻断抑制临床前模型中的子宫内膜腺癌的进展

在一项由14名晚期EC患者组成的第一阶段试验中，研究人员检查了NP137作为一流单一制剂的疗效。作为最佳反应，观察到8种稳定疾病（14种疾病中的8种，57.1%）和1种客观反应，如RECIST v.1.1（部分反应，14种疾病中的1种（7.1%），6周目标病变减少51.16%，随后6个月减少高达54.65%）。

为了评估NP137的作用机制，进行了小鼠肿瘤基因分析，除了诱导细胞死亡外，研究人员还观察到NP137抑制了EMT。通过在NP137试验的EC患者的配对前和治疗活检上进行批量RNA测序（RNA-seq）、空间转录组学和单细胞RNA-seq，注意到肿瘤EMT的净减少。这与免疫浸润的变化以及癌细胞与肿瘤微环境之间的相互作用增加有关。

NP137治疗后EC患者的临床反应

鉴于EMT在抵抗当前护理标准方面的重要性，本文在EC小鼠模型中表明，NP137与卡铂-紫杉醇的组合优于卡铂-紫杉醇。研究结果确定，netrin-1阻断是触发肿瘤减压和EMT抑制的临床策略，从而有可能缓解对标准治疗的抵抗力。

本文表明，在子宫内膜癌中靶向内特林-1可能是有效的。除了生成一系列数据，包括分析人类队列和小鼠临床前实验外，本文还确认了netrin-1在子宫内膜癌耐药性和进展中的关键机械作用。本文还报告了在接受抗内特林-1 mAb的EC患者中检测到部分反应。人类患者的这种部分反应，加上小鼠肿瘤细胞计数的减少和在接受NP137治疗的患者的单细胞RNA-seq分析中观察到的肿瘤细胞的显著减少，进一步支持了内特林-1 mAb作为肿瘤细胞死亡诱导剂的作用模式的初步观点。

无论哪种机制，因为越来越多的文献将EMT描述为抵抗化疗和免疫检查点抑制剂的主要参与者，使用NP137治疗抑制肿瘤EMT特征的观察论证了对抗内特林-1 mAb与常规疗法的组合进行临床评估，以干扰肿瘤进展。目前正在2期GYNET试验（NCT04652076）中对此进行调查，该试验评估NP137与卡铂-紫杉醇和/或彭布罗利珠单抗（抗PD1 mAb）在子宫内膜癌或宫颈癌患者中的安全性和有效性。

原始出处

Cassier, P.A., Navaridas, R., Bellina, M. et al. Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06367-z