晚期乳腺癌维持治疗的共识与争议
2013-10-15 MedSci MedSci原创
作者：解放军第307医院 江泽飞 王涛肿瘤维持治疗并不是一个全新的概念，概念最初来源于结核病治疗的经验，后续在白血病的治疗中得以应用。目前很多实体瘤治疗中都会应用维持治疗的概念，例如乳腺癌、肺癌、结直肠癌等。“肿瘤维持治疗”是指对接受若干个疗程联合治疗后疾病无进展（CR、PR或SD好转）的患者，为巩固疗效而采取的进一步治疗。经典的模式是保留其中一个药作为维持治疗（Continuat
作者：解放军第307医院 江泽飞 王涛
肿瘤维持治疗并不是一个全新的概念，概念最初来源于结核病治疗的经验，后续在白血病的治疗中得以应用。目前很多实体瘤治疗中都会应用维持治疗的概念，例如乳腺癌、肺癌、结直肠癌等。“肿瘤维持治疗”是指对接受若干个疗程联合治疗后疾病无进展（CR、PR或SD好转）的患者，为巩固疗效而采取的进一步治疗。经典的模式是保留其中一个药作为维持治疗（Continuation-Maintenance）直至疾病进展，另一种方式是换药维持（Switch-Maintenance）。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。尽管目前早期乳腺癌的5年总生存（OS）率提高至85%以上，成为可根治性疾病，但仍有约20%~30%的患者成为晚期乳腺癌。复发转移性乳腺癌（MBC）仍是不可治愈的疾病，治疗目的为减轻症状，改善生活质量和延长生存。但是随着研究深入和治疗手段的进步，2003年，世界卫生组织就提出将恶性肿瘤作为一种慢性疾病，2011年圣安东尼奥国际乳腺大会也进一步强调晚期乳腺癌“慢性病”治疗的理念。因此晚期乳腺癌需要转变现有治疗策略，将其作为“慢性病”进行长期的治疗和管理。而这些也正契合了维持治疗的治疗策略。所以说对于维持治疗理念，目前是有共识的，如何进行维持治疗，包括患者的选择、方案的选择等，还需要更多更深入的研究。
一、维持治疗也应遵循乳腺癌分类治疗原则
随着对分子肿瘤学研究的深入，现在认为乳腺癌不再是单一疾病，根据基因分析或免疫组化的结果可以分为不同亚型，而这些亚型具有不同的生物学特性，治疗策略也不尽相同。2011年St.Gallen国际乳腺癌会议专家组达成共识，根据乳腺癌组织雌激素受体、HER-2和Ki-67状态分为五大类：即Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型、三阴性型和其他特殊类型。因此，我们对于晚期复发转移乳腺癌的治疗也采用根据分子分型分类治疗的原则。对于激素受体阳性的患者，内分泌治疗有效后的维持治疗虽然无数据支持，但已经成为临床专家的经验共识。HER2阳性的乳腺癌患者，在曲妥珠单抗联合化疗一线治疗有效后，如果出现不能耐受的化疗不良反应，采用曲妥珠单抗单药维持治疗，也是临床中通常采用的做法，且在一些临床研究中也证实是行之有效的。
对于HER2阴性、激素受体阴性或激素受体阳性但内分泌治疗后进展的晚期乳癌，我们首选化疗。临床中经常发生的一幕是：一位激素受体阴性、HER2阴性的乳癌患者，手术后若干年出现复发转移，此时医生会告诉她需要接受化疗；患者马上就会问道“医生，我需要进行多长时间的化疗”。这个问题对于不同的医生一定有不同的答案，有的医生回答是接受4~6个月的治疗然后停止观察，直至疾病再次进展后再治疗，有的医生会回答，目前无法确定进行多长时间治疗，有赖于疗效和耐受性。两种回答哪个是对的？
基于晚期乳腺癌“慢性病”和“维持治疗”的理念，我们提出与“慢性病”治疗目标更为一致的治疗模式，即对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化疗6~8个周期治疗有效后，采取有效维持治疗，延缓复发，取代原有“停止化疗，等待复发”的治疗模式，使用“细水长流”的治疗策略，达到“延年益寿”的治疗目的。确立了维持化疗的理念后，面临的问题就是如何选择维持化疗方案。
二、维持化疗方案如何选择？
在以蒽环类药物为主打药物的时代，Coates等研究者就比较了3周期AC化疗与AC或CMFP化疗至疾病进展，发现长疗程的治疗有更长的疾病进展时间。研究总计入组305例患者，3周期AC组的疾病进展时间是3个月，而长疗程治疗组的疾病进展时间是6个月，明显长于3周期组，但总生存未获得优势。令人欣喜的是该研究中长疗程组患者的生活质量没有明显下降。Muss、Gregory、Ejlertsen等也开展了类似的研究，均是在采用以蒽环类为主的化疗方案治疗6~8个周期后，随机将患者分为延长治疗组和停止治疗组，结果显示延长治疗组的疾病进展时间延长；当然，继续治疗与停止治疗相比，化疗相关的不良反应更明显。因此，上述研究一致显示延长化疗时间能延长疾病进展时间，但多数研究未看到总生存的延长。早期的这些研究为维持治疗提供了理论支持。
随着药物研发的进步，紫杉类药物、卡培他滨等抗肿瘤活性更强、毒性相对更低，更利于长时间应用，其在维持治疗中能够扮演什么样的角色也有一些相关研究。GEICAM2001-01研究是评估聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）用于晚期乳腺癌维持治疗疗效的。该研究采用多柔比星或表柔比星序贯紫杉醇方案（A→T）作为一线治疗，后分为维持治疗组和观察组。结果显示PLD维持治疗显著延长中位无进展生存期（16.04个月对比9.96个月，P=0.0001）。但是考虑到PLD的给药途径、使用难易和价格等因素，很难在临床上广泛使用。MANTA1研究评估紫杉醇用于晚期乳腺癌维持治疗的。
该研究中，459例复发MBC患者接受一线多柔比星或表柔比星联合紫杉醇方案（AT）化疗6~8个周期后，随机分为紫杉醇维持治疗组和观察组。中期分析显示，紫杉醇维持治疗组和观察组患者的PFS分别为8个月和9个月，差异无统计学意义，表明一线采用蒽环类联合紫杉类化疗后，再使用紫杉类维持治疗8个周期未取得PFS和OS获益。MANTA1研究以今天的观点看是存在缺陷的，研究中紫杉醇的给药方案是每三周的给药方式，而与紫杉醇每周给药方式比较，三周给药不是最佳方式；另外，研究中60%受体阳性的乳癌患者在化疗同时接受内分泌治疗，有证据显示化疗与内分泌治疗同时使用是可能降低疗效的。
对于维持治疗更有说服力的证据来自Gennari等进行的Meta分析研究。这项Meta分析纳入了11个随机对照临床试验，共2269例患者入组。研究者分析了一线化疗时间长短对转移性乳腺癌无进展生存（PFS）和总生存（OS）的影响。对照组均是采用固定的疗程数，研究组根据方案的设计分为3类：①与对照组相同化疗方案，延长疗程至肿瘤进展；②与对照组相同的化疗方案，延长至固定的疗程数；③与对照组相同方案治疗后，换成不同维持治疗方案（联合或单药）。结果显示，更长的一线化疗时间有显著改善患者OS，肿瘤相关死亡率降低9%（HR=0.91，P=0.046），PFS亦有显著改善（HR=0.64，P<0.001）。不同方案设计间无显著差异。
最近韩国学者发表了一项前瞻性、多中心Ⅲ期临床研究（KCSGBR0702）结果。这项结果为维持化疗增添了新的证据，但也存在很多争议之处。该研究主要目的是观察采用吉西他滨联合紫杉醇（PG）作为维持治疗与观察组相比，是否能够改善无进展生存。研究入组324例先前未经化疗的转移性乳腺癌患者，平均年龄48岁。先予以PG方案化疗6周期，达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的231例患者随机分组，进入继续使用PG方案的维持治疗组（致疾病进展）及不用药的观察组。结果随机后的PFS 时间，维持治疗组是7.5个月，观察组是3.8个月，维持治疗组总生存时间为32.3个月而观察组为23.5个月，均有统计学意义。维持治疗组有更多患者出现3度/4度的粒细胞减少。进一步的亚组分析显示：绝经前、≤50岁、获CP和PR、内脏转移、激素受体阴性、病灶负荷重的患者从维持治疗中获益更多。维持治疗组生活质量没有恶化，中位维持治疗时间为6周期，剂量为标准剂量的85%以上，毒性可耐受、可处理。
这样一个证实维持治疗作用的Ⅲ期临床结果还是存在很多争议的。首先值得商榷的是维持治疗采用PG联合是否合适，两个化疗药物的联合长期治疗带来的不良反应显然比单药更为严重，其实PG联合方案中无论是P还是G，都是单药具有抗肿瘤活性的，随之带来的思考就是研究中对照组选择能否设置更为合理。空白对照的选择是否符合伦理，对照组如果选择单药，是否联合方案的维持治疗还能显示优势？研究的亚组分析为我们临床工作中选择合适的患者接受维持治疗提供了依据。
由于肿瘤患者具有异质性，这不仅体现在对肿瘤治疗反应的不同，也表现为不良反应的表现不同。因此如何选择合适的患者、选择合适的方案予以维持治疗应该是我们未来研究的重点。
我们中心对经治的采用口服化疗药物卡培他滨作为维持治疗药物进行了回顾性分析。分析显示，64例采用多西紫杉醇联合卡培他滨或长春瑞滨联合卡培他滨治疗的复发转移性乳腺癌患者，在完成4~6个周期联合治疗未进展的患者接受卡培他滨单药维持治疗，中位PFS时间为4.4个月。国内由笔者和徐兵河教授发起的含卡培他滨给方案一线化疗后非疾病进展的转移性乳腺癌后续卡培他滨单药维持治疗的全国多中心临床研究，总计入组近2000例患者，单药卡培他滨维持治疗的PFS时间达到12.8个月。这些研究都显示了卡培他滨作为口服药物在维持治疗中可能有的优势。
三、维持治疗的共识
综上所述，在晚期复发转移乳腺癌维持治疗上，理念策略是有共识的，也是当前国内外的共识和指南都认可的。晚期乳腺癌一线化疗病情非进展的患者采取维持治疗是合适合理的策略，维持治疗方案的选择原则上应有效、低毒、使用方便，要考虑时间费用疗效的权衡。研究更多低毒的维持治疗策略，如易于耐受的靶向药物应用是维持治疗为了发展方向。
四、维持治疗的争议
晚期复发转移乳癌患者需要维持治疗，但如何使用？目前还有许多没有解决的临床问题，例如如何优化维持治疗方案？不是所有的晚期患者都需要维持治疗，如何选择合适的需要维持治疗的患者？究竟应该从哪一个时间点开始维持治疗更好？新的靶向药物在维持治疗中的作用？等等这些都需要开展更多相关的临床研究来回答。
基于晚期乳腺癌慢性病和维持治疗理念，我们提出与“慢性病”治疗目标更为一致的“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”，复发转移乳腺癌选择最佳的一线治疗，可以是内分泌治疗、化疗和分子靶向，有效患者可以考虑合理的维持治疗。对于HER2受体阳性患者，采用曲妥珠单抗为基础的治疗至进展已经成为共识；激素受体［ER和（或）PR］阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者，可以首选内分泌治疗至进展；激素受体阴性、激素受体阳性但伴有症状的内脏转移、激素受体阳性但疾病进展较快或对内分泌治疗无效的患者，应首先考虑化疗。适合化疗的晚期乳腺癌患者，一线化疗6~8周期有效治疗后，采取合适的维持治疗，延缓复发，达到“延年益寿”的治疗目的。
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