美例秀秀｜抗HER2治疗，亡羊补牢为时不晚
2018-12-17 龚烨 苏鹏程 潘跃银 肿瘤资讯
患者女性，49岁，月经规律，维吾尔族，农民。2014年2月6日以“发现右乳肿物2月”为主诉入院。既往体健，否认慢性病、传染病史。
苏鹏程副教授，硕士生导师，主任医师
新疆维吾尔自治区人民医院乳腺甲状腺科主任
新疆医学会乳腺甲状腺学组副组长
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会委员
龚烨主治医生，硕士研究生
新疆维吾尔自治区人民医院
擅长乳腺、甲状腺良恶性肿瘤的综合诊治，乳腺良性肿瘤微创旋切术，乳腺癌改良根治术、保乳根治术，前哨淋巴结活检，乳腺癌假体再造术。甲状腺良性结节消融术，甲状腺癌标准根治术。发表SCI论文1篇，核心论文5篇。主持科研课题一项，参与2项，主编著作1部，参编2部。
基本病史
患者女性，49岁，月经规律，维吾尔族，农民。2014年2月6日以“发现右乳肿物2月”为主诉入院。既往体健，否认慢性病、传染病史。
入院体格检查：双乳对称，右乳9点方向距乳头2cm处可触及一肿物，大小约2.5×2.0cm，质硬，界不清，无压痛。局部无“酒窝征”及“橘皮样”改变。左乳未见明显异常，右腋下可触及一肿大淋巴结，大小约2.0×2.0cm，质硬，界尚清，固定。左侧腋下及双侧锁骨上未触及明显肿大淋巴结。
影像学及实验室检查:1.乳腺超声：右侧乳腺9点处可见一低回声结节，大小约24mm×19mm，边界不清，回声不均，内可见簇状强回声。CDFI：内可见穿支血流信号，右腋下可见多发淋巴结样回声，右侧大小为26×15mm，皮髓质界限不清。2.胸部CT提示右乳结节，右侧腋窝多发淋巴结肿大。3.肝胆胰脾超声、骨扫描等未见明显异常。4.血常规、血生化和肿瘤标志物未见明显异常。
治疗经过
患者无明显禁忌，为最大程度改善预后，于2014-2-10行全麻下右乳腺癌改良根治术，术后病理示：（右侧乳腺）浸润性导管癌，肿瘤最大径2.5cm。右腋窝转移淋巴结22/38, 组织学分级Ⅲ级，肿瘤周围组织可见瘤栓。免疫组化：ER(-)，PR(-)，HER2(3+)，Ki-67(+)50%，CK7(+)，E-cadherin(+)，P53(+)20%，CEA(-)。进一步行FISH确证：HER2扩增。
术后诊断
右侧乳腺侵润型导管癌Ⅲ级并右侧腋窝淋巴结转移（pT2N2M0，IIIA期）
▎分子分型：HER2阳性HR阴性型
术后治疗
1.化疗:为最大限度巩固手术治疗效果，经与患者沟通，术后1月开始行 AC-T方案化疗，共8周期；
2.靶向治疗：因患者自身原因，拒绝行曲妥珠单抗治疗；
3.放疗：完成化疗后，患者于2014年7月7日行右胸壁联合右锁骨上下区放疗。
疾病复发及治疗
患者完成上述治疗后，定期复查。2017年11月复查腹部B超时发现：肝多发实性占位灶。CT平扫示:肝内多发占位性病变，部分融合成片，考虑转移。行超声引导下肝占位灶穿刺，病理结果提示：转移灶，考虑为乳腺来源。免疫组化 ER(-)，PR(-)，C-erbB-2(3+)
经与患者反复沟通，充分告知在乳腺癌中抗HER2治疗的必要性，患者同意采用曲妥珠单抗靶向治疗。于2017年11月起行卡培他滨联合曲妥珠单抗一线治疗至今。迄今为止定期复查，疾病处于稳定状态。
治疗前肝转移灶
治疗后肝转移灶
总结
患者于2014年2月行右乳腺癌改良根治术，术后确诊为：HER2阳性HR阴性乳腺癌。初始应予以AC-TH一线标准方案辅助化疗，但患者拒绝使用曲妥珠单抗，遂予以AC-T方案。2017年11月发现肝脏转移, 无病生存期（Disease-free survival，DFS）44个月。复发后行卡培他滨（希罗达）联合曲妥珠单抗靶向抗HER2治疗，迄今为止多次评估，疗效评价完全缓解(complete remission，CR)。截止目前无进展生存期（progression-free survival, PFS）达13个月，未出现疾病进展。
点评专家
潘跃银主任医师，博士生生导师
安徽省立医院集团肿瘤科主任，肿瘤教研室主任
安徽省肿瘤医院副院长
安徽省卫计委学术技术带头人
2007-2008年在美国哈佛大学医学院附属DANA-FARBER癌症中心做访问学者，并在法国INSTITUT CURIE-PARIS中心接受培训。
主要研究方向实体瘤的内科治疗，尤其擅长乳腺癌及肺癌的药物治疗
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
安徽省医学会乳腺病分会侯任主任委员
安徽临床肿瘤学会候任理事长
中国临床肿瘤协会免疫治疗委员会委员，肝癌专家委员会委员，肾癌专家委员会委员，姑息治疗委员会委员，肿瘤预防专业委员会委员
中国医促会姑息与人文关怀专业委员会常委
中国医促会胸部肿瘤专业委员会委员
《临床肿瘤学杂志》编委
《Journal Thoracic Oncology》编委
《中国肾癌诊治指南》编写专家组成员
《CSCO中国乳腺癌专家共识》专家组成员
《中国晚期乳腺癌专家共识》编写专家组成员
《中国蒽环类药物心脏毒性诊治指南》编写专家组
点评：
患者中年女性，49岁。首诊IIIA期乳腺癌患者，右侧乳腺侵润型导管癌Ⅲ级并右侧腋窝淋巴结转移（pT2N2M0，IIIA期），分子分型：HER2阳性HR阴性型。分析其病理特征：浸润性乳腺癌Ⅲ级、手术病理可见肿瘤周围组织瘤栓，免疫组化结果：ER（-）、PR（-）、C-erBb-2（3+，FISH确证：HER2扩增）、Ki67（+，50%）。
分析患者年龄、既往治疗和手术病理等情况，结合NCCN 2018 V3乳腺癌指南和我国CSCO 2018版乳腺癌诊疗指南，患者术后明确需辅助化疗、放疗和靶向治疗。初始辅助治疗选择AC-TH方案联合放疗，因患者自身原因放弃靶向治疗，这为日后复发埋下了伏笔。HERA研究证实曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌的术后辅助治疗，显著提高HER2阳性早期乳腺癌的治愈机会，显著降低复发和病死风险，是HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标志性药物。该研究同时提示，即使辅助化疗结束，5年内仍可考虑使用曲妥珠单抗，只要疾病未出现进展。目前国际上对于HER2阳性的高危患者（N+或HR-）术后推荐使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（Pertuzumab）双靶+化疗治疗，今日帕妥珠单抗已经获得NMPA批准上市，现在患者也可选择双靶方案了。既往APHINITY研究结果显示，与使用曲妥珠单抗的方案相比，使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶治疗方案能够降低19%的iDFS事件（HR 0.81；95%CI 0.66-1.00；P=0.045），4年iDFS提高1.7%，其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者从治疗中获益最多。
后患者疾病复发，出现肝转移灶，而该患者在术后辅助治疗期间未使用曲妥珠单抗，现使用卡培他滨化疗+曲妥珠单抗靶向联合治疗。GBG26研究是一项在HER2阳性的并曾用过曲妥珠单抗治疗，进展后需进一步治疗的晚期乳腺癌患者中开展的随机对照的III期临床研究。这项研究再次证实曲妥珠单抗在乳腺癌各个阶段均可发挥作用，进一步证明曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的各个阶段均可延长生存期，并再次确定了曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌药物治疗的基础地位。此例患者加用曲妥珠单抗维持治疗后，目前PFS达13个月，未出现疾病进展，临床获益明显，目前来看这种选择是合理的，现在亡羊补牢为时不晚。
该病例带给我们一些思考：对于高危HER2阳性型乳腺癌患者（N+）来说，术后化疗联合靶向治疗是必不可少的，优选方案是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的双靶方案，在帕妥珠单抗可及的情况下，患者可以选择PH+化疗，后续可以联和放疗，获得更多获益。该患者复发后曲妥珠单抗联合化疗治疗后取得CR，维持至今，治疗效果明显。这个病例可以充分体现HER2阳性患者治疗中抗HER2治疗的必要性和重要性。
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