从“肿瘤免疫疗法”发展历程，看“单抗、CAR-T”任重而道远！
2016-12-26 强森 药渡
近年来，随着肿瘤免疫调控机制的逐渐清晰和基因改造技术的不断提高，肿瘤免疫治疗领域得到了空前发展。从非特异性免疫刺激剂到肿瘤疫苗，再到针对免疫检查点阻断的单克隆抗体和过继细胞免疫治疗，一项项创新免疫治疗技术为人类抵抗肿瘤提供了更多的武器，也让那些屡战屡败的临床医生和科学家们重拾了信心。尤其是近5年，随着免疫检查点单抗药物与CAR-T细胞免疫治疗的崛起，免疫治疗的概念越来越深入
近年来，随着肿瘤免疫调控机制的逐渐清晰和基因改造技术的不断提高，肿瘤免疫治疗领域得到了空前发展。从非特异性免疫刺激剂到肿瘤疫苗，再到针对免疫检查点阻断的单克隆抗体和过继细胞免疫治疗，一项项创新免疫治疗技术为人类抵抗肿瘤提供了更多的武器，也让那些屡战屡败的临床医生和科学家们重拾了信心。尤其是近5年，随着免疫检查点单抗药物与CAR-T细胞免疫治疗的崛起，免疫治疗的概念越来越深入人心，疗效也逐渐获得认可，甚至被医学界认为，是肿瘤治疗领域最具前景及最有可能治愈癌症的方向。
1、肿瘤免疫疗法发展历程
其实，免疫疗法早就被医学界广泛的普及使用，在肿瘤治疗领域，也有着100多年的历史。早在1893年，Coley意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，可以说，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕；不过，在当时，肿瘤免疫疗法并未因此而得到广泛的关注，直到1991年，Weissman首次报道了CIK细胞抗肿瘤的疗效评估，使人们将目光聚集到了肿瘤免疫疗法；到了2010年，FDA批准首个DC疫苗上市，肿瘤疫苗开始在肿瘤免疫疗法领域领跑；再之后，CTLA-4抗体Ipilimumab以及PD-1抗体Pembrolizumab、Nivolumab的相继上市，让肿瘤免疫疗法彻底成为热劲十足的研发热点！
图一：肿瘤免疫治疗历史大事件
2、火火火的抗体治疗
众所周知，在抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心执行者，首先被T细胞受体介导的抗原识别信号激活，同时众多的共刺激信号和共抑制信号调节T细胞反应，这些抑制信号即为免疫检查点。“聪明”的肿瘤细胞往往可以通过免疫检查点抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。因此，免疫检查点的抑制剂如CTLA-4抑制剂以及PD-1抑制剂得到了人们的广泛关注，且目前已彰显疗效！
所谓CTLA-4，全称为“细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4”，其抑制性通路可对T细胞的活化具有抑制作用，正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号(抗原抗体复合物的形成)和第二信号(B7介导的活化细胞)双活化，而CTLA-4与B7结合将产生抑制性信号并抑制T细胞活化。
图二：抗CTLA-4的作用机制示意图
而PD-1，即“程序性死亡受体-1”，是活化的T细胞表达的另一种关键免疫检查点受体，肿瘤细胞通过对PD-1通路的利用来逃脱免疫系统，从而引起肿瘤特异性T细胞的失能。T细胞表面的PD-1会在外周与肿瘤细胞或基质细胞表面表达的PD-1配体PD-L1或PD-L2结合，发挥抑制作用，从而逃避免疫系统对肿瘤细胞的清除。所以，抑制PD-1与PD-L1的结合，可以增加T细胞的免疫反应，从而提高抗肿瘤活性。
3、过继细胞免疫治疗~风口浪尖的CAR-T
近些年，过继细胞免疫治疗争议较大，尤其是“魏则西事件”，一度将过继细胞免疫疗法推到了风口浪尖，当然，对该领域了解的“吃瓜群众”都深知，业内人士对于过继细胞免疫疗法是注入了多少的期待！
所谓过继细胞免疫治疗，是指通过回输体外培养扩增的有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应的肿瘤治疗方法。其中，利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)治疗技术发展迅速，显示出良好的靶向性、杀伤活性和持久性，为过继性细胞免疫治疗提供了新的有效解决方案。第一代CAR-T细胞是将免疫球蛋白样scFv和FcεRI受体(γ链)或CD3复合物(ζ链)胞内结构域融合形成嵌合受体。由于T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用，其中第二信号为协同刺激信号，通过CD28+/B7等重要的共刺激分子，促进IL-2合成，并使T细胞充分活化及免于凋亡。因此，第二和第三代CAR在嵌合受体上加上如CD28+、CD134+和CD137+等共刺激分子以提高T细胞的细胞毒性、增殖活性，维持T细胞应答，延长T细胞存活时间等。近年来CAR-T细胞技术在白血病、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤治疗中均显示出良好的效应。
4、不得不提的几个单抗药物
Ipilimumab
Ipilimumab，是第一个用于免疫检查点抑制的单抗，用于晚期黑色素瘤的二线治疗。2011年3月获FDA批准，2011年7月获欧洲EMA批准，由百时美施贵宝在美国和欧洲市场销售，商品名为Yervoy。作为首个可明确延长转移性黑色素瘤患者生命的药物，Ipilimumab通过与CTLA-4结合阻断CTLA-4与其配体相互作用，增加T细胞的活化和增殖，使人体自身免疫系统识别、定位并作用于黑色素瘤，可显着提高晚期黑色素瘤患者的存活率，有效延长生命期3.5个月。2014年，Ipilimumab销售额达到13亿美元，而2015年销售额有所下滑，为11.3亿美元。
Pembrolizumab
Pembrolizumab，由默沙东研发，是第一个获得FDA批准的PD-1阻断抗体。凭借初步临床证据证明其可以提供与现有治疗药物相比的实质性进展，Pembrolizumab同时获得了FDA的快速通道指定、优先审评、突破性治疗药物指定和孤儿药资格。2014年9月，根据肿瘤的应答率和应答的持久性，FDA通过加速批准程序批准其用于接受Ipilimumab单抗疗法后不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。毫无悬念，Pembrolizumab又于2015年7月获欧洲EMA批准，2016年9月获日本PMDA批准上市，并由默沙东在美国、欧洲和日本市场销售，商品名Keytruda。由于刚上市不久，2015年的销售额不到6亿美元。
Nivolumab
Nivolumab，由小野制药(Ono)和百时美施贵宝联合研发，最初于2014年7月获日本PMDA批准用于黑色素瘤患者，同年获美国FDA批准用于黑色素瘤患者，2015年被FDA扩展批准用于非小细胞肺癌，成为了首个以PD-1为靶点的肺癌免疫疗法药物。而且，Nivolumab在获得批准上市的过程中，也被FDA分别授予突破性治疗药物资格、优先审评资格和孤儿药资格。该药物由小野制药和百时美施贵宝在美国、欧洲、日本共同销售，商品名为Opdivo。销售额方面，同样由于刚刚上市不久，2015年销售额不到10亿美元。
5、肿瘤免疫治疗的优劣势
相比而言，手术对于转移性肿瘤的无能为力、放化疗对正常组织细胞的杀伤以及靶向药物的易耐药，免疫疗法通过增强患者自身免疫力来治疗肿瘤则具有反应快、副作用低等特点，且机体免疫系统具有良好的记忆型免疫机制，在防止肿瘤复发上具有显着优势。
国内目前临床应用比较普遍的是非特异性免疫细胞治疗，如CIK、DC-CIK或NK细胞。这类细胞作为机体天然免疫的第一道免疫防线细胞，虽其特异性杀伤作用可能不及CAR-T、TCR-T这些特异性的免疫细胞快速迅猛，但在经过10多年超过10万人次肿瘤患者的应用，这些非特异细胞在降低肿瘤切除术后复发率、提高对化疗反应的耐受性、改善生活质量、延长带瘤生存期等方面发挥着一定的积极作用。但对复发、难治性肿瘤的疗效仅限于少量典型病例，缺乏前瞻性、随机对照试验的循证医学证据支撑。除此之外，肿瘤免疫疗法不足之处还有，PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合使用还容易造成自身免疫过度，肿瘤细胞基因组的不稳定性也容易形成肿瘤异质性等等。总的来看，肿瘤免疫疗法虽进展较快、优点较多，但若想真正的大规模用于临床，还需要做很多很多的科研工作！
参考文献：
1. 张秀丽，仝莹莹，张莲，等.肿瘤免疫治疗新进展及面临挑战[J].癌症进展，2016，14(2)：129.
2. 钱其军.肿瘤免疫治疗何去何从：多角度的换位思考[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2016，23(3)：308.
3. Umemoto Y， Okano S， Matsumoto Y， et al. Prognostic impact of programmed cell death 1 ligand 1 expression in human leukocyte antigen class I-positive hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy[J]. Gastroenterol， 2015， 50(1)：65-75.
4. JeremyC，XIE W，CharlesZ，et al.Immunotherapy and cell therapy for cancer[J]. Chin J Pharmacol Toxicol，2016，30(2)，87.
5. 部分数据、资料来源于药渡网.
作者信息
作者：强森
职业从事新药开发
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