2019年帕金森病研究十大新进展
2020-01-05 神经科学论坛 神经科学论坛
帕金森氏病影响超过1％的人口，是仅次于阿尔茨海默氏症的第二大神经退行性疾病。根据世界卫生组织（WHO）的数据，它影响了全球600万人，这一数字到2030年可能达到1200万人。帕金森病主要影响称为黑质（substantia nigra）的大脑区域中的神经元。这些神经元负责产生多巴胺（一种用于在整个大脑中传输信号的化学信使），并负责传递计划和控制身体运动的信息。帕金森病特点是运动和认知问题，但这
帕金森氏病影响超过1％的人口，是仅次于阿尔茨海默氏症的第二大神经退行性疾病。根据世界卫生组织（WHO）的数据，它影响了全球600万人，这一数字到2030年可能达到1200万人。帕金森病主要影响称为黑质（substantia nigra）的大脑区域中的神经元。这些神经元负责产生多巴胺（一种用于在整个大脑中传输信号的化学信使），并负责传递计划和控制身体运动的信息。帕金森病特点是运动和认知问题，但这些症状在确诊病人之前很长时间就已经在大脑中发起。研究这种疾病的关键早期阶段是一个巨大的挑战，而在早期进行治疗可能会减缓它的进展。
1. Science子刊：激活野生型GCase可缓解帕金森病症状
来自美国西北大学的研究人员利用患者来源的神经元开发和测试了通过减轻有害基因突变的影响来治疗帕金森病的新策略。根据这项新的研究，GBA1基因突变是帕金森病的最常见遗传危险因素，GBA1编码酶GCase，该酶对神经元功能很重要。与帕金森病相关的突变可以让GBA1失去功能并产生畸形的酶GCase，从而导致有毒蛋白在产生多巴胺的神经元中积累。
随着这个神经元群体的死亡，患者会出现诸如震颤和运动缓慢之类的症状。尽管某些药物可以缓解这些症状，但是没有任何方法可以阻止或减缓这种疾病。针对GBA1相关性帕金森病患者的药物开发主要集中在稳定化发生突变的GCase并限制其有害作用。但是，这些药物仅对几种形式的帕金森病有效。相反，激活野生型GCase可能对多种表现出下降的野生型GCase活性的帕金森病形式更有意义。
在这项新的研究开发了一系列新的可稳定化和扩大正常GCase的化学激活剂。其中的一种化学激活剂是一种与GCase结合的小分子，可改善源自患者的神经元中与帕金森病相关的细胞功能障碍。
原文索引：Lena F. Burbulla et al. A modulator of wild-type glucocerebrosidase improves pathogenic phenotypes in dopaminergic neuronal models of Parkinson's disease. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau6870.
2. Movement Disorder: 确定与帕金森病发生有关的遗传标志
来自巴塞罗那大学（UBNeuro）神经科学研究所等机构的研究人员最近确定了一组与帕金森氏病起病有关的遗传变异，这将能够划定对新治疗靶标的研究范围，并可能对疾病的诊断产生影响。
研究人员研究了遗传标志物在帕金森氏病中显现的起始年龄。已知的遗传标记，例如突触核蛋白基因的遗传标记，与症状的开始有关，但是在这项研究中，我们集中于尚不清楚的其他标记的关联的影响。从医院诊所的900多名患者的血液样本中获得的结果表明，一组mTOR代谢途径的遗传标志物结合在一起，为帕金森氏症的发病起始年龄提供了很好的预测。鉴定出相互影响并影响疾病起始点的这组标记物，可以促进对这些候选基因中新治疗靶标的研究。
原文索引：Rubén Fernández‐Santiago et al, SNCA and mTOR Pathway Single Nucleotide Polymorphisms Interact to Modulate the Age at Onset of Parkinson's Disease, Movement Disorders(2019). DOI: 10.1002/mds.27770
Michel Desjardins课题组首次发现小鼠肠道革兰氏阴性菌感染可诱发Pink1-/-小鼠黑质内多巴胺能神经元减少，并产生运动障碍等Parkinson氏病样改变。该研究证实PINK1具有免疫的负调控功能，补充了Pink1-/-小鼠在Parkinson氏病模型研究中的缺陷，正式将肠道感染引入了Parkinson氏病研究者的视线。研究人员证实Pink1-/-小鼠在发生感染后4个月出现明显的神经系统症状，表现为总体运动时间减少、总体运动距离减少、垂直方向运动减少。爬杆试验是Parkinson氏病啮齿类模型常用的行为学试验，感染后的Pink1-/-小鼠在爬杆试验中表现较差，并在外源补充了左旋多巴后出现挽救。在感染发生后12个月，Pink1-/-小鼠出现的行为学恢复正常，得以自然挽救。在进一步分析后发现，感染6个月后，Pink1-/-小鼠下丘脑和纹状体内多巴胺能神经元下降，但在12个月后恢复正常，OGDH特异CD8+T细胞在脑中浸润同样减少。这项工作将既往研究中对肠道炎症和神经退行性疾病的关联性线索上升到了分子研究层面的证据，为进一步关于Parkinson氏病等退行性疾病的遗传学研究提供了新的研究思路。这项工作也向我们揭示，神经退行性疾病的发生并非是单一因素促成，而是遗传、神经病理、感染免疫乃至更多因素共同参与的病理过程。 原文索引：Diana Matheoud et al. Intestinal infection triggers Parkinson’s disease-like symptoms in Pink1−/− mice. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1405-y.
来自芬兰赫尔辛基大学医院的研究人员最近发表的一项研究表明，与过量使用常用口服抗生素会增加帕金森病的风险。该研究表明，过度使用某些抗生素可导致帕金森病的发生。这种联系可以通过其对肠道微生物生态系统的破坏性作用来解释。
已知帕金森病患者的肠道细菌组成异常，但原因尚不清楚，该研究结果表明某些已知对肠道菌群有强烈影响的常用抗生素可能是这是一个诱发因素。在肠道中，帕金森氏病的典型病理变化在诊断前已观察到长达20年。便秘，肠易激综合征和炎症性肠病与罹患帕金森氏病的风险更高。业已表明，接触抗生素会导致肠道微生物组发生变化，其使用会增加某些疾病的风险，例如精神疾病和克罗恩氏病。然而，这些疾病或对感染的易感性增加不能解释目前观察到的抗生素与帕金森氏病之间的关系。
这一发现可能还会对未来的抗生素处方实践产生影响，除了抗生素耐药性问题外，抗菌药物处方还应考虑到其对肠道微生物组和某些疾病发展的潜在长期影响。
原文索引：Tuomas H. et al. Antibiotic exposure and risk of Parkinson's disease in finland: A nationwide case‐control study. Movement Disorders, 2019; DOI: 10.1002/mds.27924.
5. Nature：分子“守卫”可帮助治疗帕金森症
来自瑞士巴塞尔大学生物中心的研究人员揭示了人细胞中的伴侣蛋白与α-突触核蛋白动态相互作用，这些相互作用的混乱会导致细胞受损，进而导致帕金森病的发生。α-突触核蛋白可以在帕金森氏症的发展中发挥关键作用，研究人员发现，伴侣蛋白一直在保护人细胞中的α-突触核蛋白。每当伴侣蛋白无法完成其“保镖”工作时，α-突触核蛋白就会表现出其不利的一面并造成严重的细胞损伤。
在人类细胞中，大约有三十至四十种可能与α-突触核蛋白相互作用的分子伴侣。科学家已经在分子伴侣与α-突触核蛋白相互作用的原子水平上进行了系统的研究。该研究使用最先进的NMR技术，发现了确定α-突触核蛋白与分子伴侣确切相互作用部位的特定模式。在健康细胞中，α-突触核蛋白总是伴有伴侣蛋白，从而使蛋白质保持可运输性。如果伴侣们不再能够履行其保镖功能，将会造成严重后果。α-突触核蛋白的化学修饰（例如在帕金森氏病中观察到的修饰）会干扰分子伴侣的结合。这些“无人陪伴的”α-突触核蛋白可以重新定位并积聚在细胞的动力植物线粒体膜上，并逐渐破坏它们。
原文索引：Björn M.et al. Regulation of α-synuclein by chaperones in mammalian cells. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1808-9
6. JPD：帕金森症的起源——肠道还是大脑？
来自丹麦奥尔胡斯大学医院研究认为帕金森病可能包含两种不同的亚型：（1）肠道优先型，其对肠道周围自主神经系统的明显损害先于大脑；（2）脑优先型，其对大脑的明显损害先于对周围自主神经系统的损害。
关于帕金森症起源的讨论通常是排他性的，即要么所有帕金森症病例都始于肠道或所有病例都始于大脑。但是，很多证据似乎都与这两种解释可以兼容存在。该综述总结了来自人类成像研究和来自人类与动物模型的组织研究的现有证据。影像学和组织学研究通常与脑优先假说和身体优先假说是相容的。如果这个假设是正确的，则表明帕金森症的发生机制比原先想像的更为复杂。如果只有一部分患者在肠道中发病，那么针对肠道的干预措施可能仅对某些患者有效。如果大脑优先与身体优先的假设是正确的，我们需要加强研究，以分别了解这两种亚型的危险因素和触发因素。
原文索引：Per Borghammer, Nathalie Van Den Berge. Brain-First versus Gut-First Parkinson’s Disease: A Hypothesis. Journal of Parkinson's Disease, 2019; 9 (s2): S281 DOI: 10.3233/JPD-191721
7. Movement Disorder：帕金森症患者体内免疫系统发生紊乱
由丹麦奥尔胡斯大学生物医学系最新一项研究表明，帕金森氏病患者血液中免疫细胞的行为与正常患者体内的细胞存在明显差异。此外，作者提出可以通过药物调节免疫系统，从而达到抑制大脑的退化的目的。从长远来看，这一发现表明通过免疫调节治疗方法，并与目前使用的左旋多巴的药物的治疗相结合，可能有助于减缓疾病的进展。帕金森氏病的特征是由称为“α-突触核蛋白”的蛋白质的异常蓄积，导致大脑神经元的缓慢变性。这导致患者出现运动障的症状。
在这项新研究中，研究人员对29名帕金森氏症患者和20名对照受试者的血液样本进行了蛋白α-突触核蛋白检测，并确定了帕金森氏症患者血液中的免疫细胞在调节细胞表面免疫标记方面能力较差，并且与对照组细胞相比，它们分泌抗炎分子的效率也较低。免疫系统在微妙的平衡中起作用。一方面，它清除入侵的微生物和多余蛋白质（例如α-突触核蛋白）的积累。但另一方面，免疫系统还必须避免过度旺盛，否则由于过多的炎症而损害人体自身的细胞。在学界中，人们相信血液中的免疫细胞会在其表面上包含（或表达）某种称为CD163的受体，并迁移到帕金森氏病患者的大脑中。曾经有人认为这些细胞有助于清除损害大脑的α-突触核蛋白的积累，但是目前的研究表明，这些细胞在进入血流之前已经在血液中被错误地调节了。这使我们相信，通过药物调节免疫系统，至少有可能减缓帕金森氏症患者大脑中神经元的退化。
原文索引：Sara Konstantin Nissen, Kalpana Shrivastava, Claudia Schulte, Daniel Erik Otzen, David Goldeck, Daniela Berg, Holger Jon Møller, Walter Maetzler, Marina Romero‐Ramos. Alterations in Blood Monocyte Functions in Parkinson's Disease. Movement Disorders, 2019; DOI: 10.1002/mds.27815
8. PNAS：帕金森病并不是一种朊病毒病
近年来，神经科学家一直在争论朊病毒样活性是否会损害帕金森病患者的大脑。然而，在一项新的研究中，在经过详尽分析后，日本研究人员报道没有证据表明错误折叠的可传播的蛋白持续存在于帕金森病中。在这项新的研究中，来自日本多个研究中心的一个庞大的科学家团队在来自帕金森病患者的尸检人脑的微束X射线衍射分析后，发现不存在朊病毒样活性的迹象。这一发现表明不支持针对帕金森病提出的朊病毒假说。
这些研究人员研究了来自帕金森病患者的各种样本。帕金森病是一种与中枢神经系统有关的进行性年龄相关疾病。这种疾病的特征为震颤、肌肉僵硬和步态迟缓。帕金森病的进一步特征是大脑基底神经节的退化和重要的神经递质多巴胺的缺乏。此外，同样重要的一个特征是α-突触核蛋白的聚集物。在帕金森病中，α-突触核蛋白聚集在一起而形成一种称为路易氏体的结构。这些损伤组织的结构与脑细胞死亡有关。
根据体外研究和动物研究，虽然α-突触核蛋白在健康的大脑中大量存在并且存在于身体的其他部位，但它被认为在帕金森病中发生错误折叠。这些发现让一些神经生物学家提出了朊病毒样机制。近年来的动物研究增加了α-突触核蛋白可能具有朊病毒样活性的可能性，但从未有过明确的证据。
原文索引：Katsuya Araki et al. Parkinson's disease is a type of amyloidosis featuring accumulation of amyloid fibrils of α-synuclein, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1906124116.
9. Sci Rep：科学家有望开发出帕金森等大脑疾病的新型疗法
来自俄勒冈健康与科学大学研究发现一种此前认为与细胞功能异常和死亡相关的小型蛋白实际上在修复DNA破碎方面扮演着关键角色，研究者发现，α-突触核蛋白在预防诸如帕金森疾病等大脑疾病中神经元死亡上扮演着非常重要的作用。
α-突触核蛋白在DNA修复中扮演的角色或许对于预防细胞死亡至关重要，其功能或会在诸如帕金森疾病等大脑疾病中丢失，从而引发神经元细胞的广泛死亡。研究者发现，α-突触核蛋白能快速招募到小鼠神经元DNA的损伤位点，此外，人类组织和小鼠细胞中DNA双链断裂也会增加，同时也会伴随着路易小体在细胞质中积累水平的增加。研究结果有望帮助研究人员开发新方法将α-突触核蛋白运输到细胞核中或移除其功能；研究者Unni表示，这项研究中我们首次发现了α-突触核蛋白在DNA修复过程中发挥的功能，其对于细胞生存至关重要，同时也是帕金森疾病患者大脑中所缺失的功能。原始出处：Allison J. Schaser, Valerie R. Osterberg, Sydney E. Dent, et al. Alpha-synuclein is a DNA binding protein that modulates DNA repair with implications for Lewy body disorders, Scientific Reports (2019). DOI:10.1038/s41598-019-47227-z 10. Lancet Neurol：研究揭示了帕金森的大脑根源来自伦敦国王学院的研究人员在病人出现任何帕金森相关的症状之前很多年发现了帕金森病在大脑中最早的症状。它挑战了传统的疾病观点，并可能导致开发筛查工具识别最危险的人群。该研究首次证明了帕金森病早期大脑中化学物质血清素的中心作用。研究结果表明，血清素系统的变化可能是该疾病的重要预警信号。
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病。这种疾病的特点是运动和认知问题，但这些症状在确诊病人之前很长时间就已经在大脑中发起。研究这种疾病的关键早期阶段是一个巨大的挑战，而在早期进行治疗可能会减缓它的进展。
SNCA基因突变起源于希腊北部伯罗奔尼撒半岛的村庄，移居到意大利附近地区的人身上也发现了该基因突变。在两年多的时间里，研究人员确定了14名来自希腊和意大利的SNCA基因突变患者，并将他们送往伦敦进行脑部成像和临床评估。一半的参与者没有表现出帕金森病的任何症状。对14例SNCA基因突变患者与65例非遗传性帕金森病患者和25例健康志愿者进行比较。研究人员发现，帕金森病患者的血清素系统在影响运动的症状发生之前以及多巴胺系统的第一次变化之前就开始出现故障。
原文索引：Marios Politis et al. Serotonergic pathology and disease burden in the premotor and motor phase of A53T α-synuclein parkinsonism： a cross-sectional study. The Lancet Neurology. (2019). DOI： 10.1016/S1474-4422(19)30140-1
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