Nat Med：血液转录组测序可提高罕见病的诊断率
2019-06-26 小通 生物通
斯坦福大学的研究人员近日发现，整合血液样本的转录组数据有助于提高罕见病患者的诊断率，并确定新的疾病相关基因。
全球大约有3.5亿人患有罕见病，这些疾病主要是由单个基因的突变引起的。即使是采用最成功的方法——全外显子组测序，目前的诊断率也只达到50%。
斯坦福大学的研究人员近日发现，整合血液样本的转录组数据有助于提高罕见病患者的诊断率，并确定新的疾病相关基因。这项成果于本周一发表在《Nature Medicine》杂志上。
斯坦福大学医学院的Stephen Montgomery及其同事采集了近百名罕见病患者的血液样本，并开展RNA测序（RNA-seq）分析。这些患者尚未确诊，属于16种不同的疾病类别。结果显示，这种方法的诊断率为7.5%，表明RNA测序有助于罕见病的诊断。
“这项工作证明了对外周血样本开展RNA-seq的作用，这是临床实践中最容易获得的标本，”研究人员在文中写道。
在这项研究中，Montgomery领导的团队采集了143名个体的全血样本，并收集了RNA-seq以及全外显子组（WES）或全基因组（WGS）数据。其中，94人身患罕见病，另外49人是未患病的家庭成员。
然后，他们将患者的RNA-seq数据与49名对照的数据进行比较，同时还与1，594名外部对照的数据进行比较，这些对照来自三个队列：抑郁基因和网络（DGN）、乌普萨拉老年人血管系统的前瞻性研究（PIVUS）项目以及基因型-组织表达（GTEx）联盟。
研究人员首次证实，许多已知的罕见病基因确实在血液中表达。对于每个罕见病样本，他们发现平均有343个基因存在异常表达。在根据功能丧失耐受性、等位基因特异性表达及其他参数进行过滤后，他们进一步缩小了候选基因列表。平均而言，每个病例的异常表达基因被缩小到不足10个。
与此同时，研究人员还鉴定出540个剪接异常的基因。根据表型以及其他标准对基因进行过滤，他们将每个病例的候选基因数量降至10个左右。他们还发现，对每个病例而言，平均有94个等位基因特异性表达事件与疾病存在关联。
将表达、剪接和等位基因特异性表达这三种信号相结合，研究人员确定了6个病例的致病基因（总共80个独立病例），诊断率达到7.5%。此外，对于30个具有候选基因信息的病例，他们确定了5个病例的候选基因，比例为16.7%。不过，他们仍然无法找到69个病例的相关候选基因。
研究人员指出，这些研究结果强调了RNA-seq的数据可以帮助确定致病基因。例如，他们在一对兄弟的MECR基因中发现了双等位基因的杂合致病变异，这两兄弟表现出运动方面的发育迟缓，并逐步发展为痉挛、共济失调步态和运动技能的丧失。
同样地，对于一名散发性脊髓性肌萎缩的患者，他们在ASAH1基因中发现了剪接变异。对于另一名发育倒退并伴有震颤和癫痫发作的患者，他们发现KCTD7基因的同义突变导致剪接点的产生。
研究人员认为，这表明RNA-seq有助于罕见病的诊断。“我们预计，结合多组学信息将在未来进一步改善罕见病的诊断，”他们在文中写道。
原始出处：Frésard L, Smail C, Ferraro NM, et al. Identification of rare-disease genes using blood transcriptome sequencing and large control cohorts. Nat Med. 2019 Jun;25(6):911-919.
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#转录组测序#
78
#转录#
68
#诊断率#
88
#Nat#
67
#转录组#
66
#罕见#
55
#Med#
59