一、 引言 二、 适应性设计中需要考虑的因素 三、 常用的适应性设计 四、 适应性设计的其他考虑 五、 监管的考虑 一、 引言 “ 本指导原则侧重于讨论临床试验中采用适应性设计的重要概念和原则，主要从监管角度来讨论一些常用的适应性设计，提出建议供申办方在计划使用适应性设计时予以考虑，同时也提出了一些具体要求，目的是帮助申办方评估是否采用以及如何进行适应性设计，以支持新药临床试验申请和新药上市申请。对于申办方提交的适应性设计方案，监管部门会依据提交的材料及临床试验中所涉及的各种因素，在综合评估后给出具体的咨询意见。 适应性设计可能会涉及多种统计方法，因此，在具体设计适应性临床试验方案时，申办方应同时参考其它相关的ICH指导原则和国内指导原则。 临床试验最为常用的设计是固定样本量的设计，也常被称为传统设计，被广泛地用于确证性试验，它是指对试验的数据仅在试验终止时做一次有效性分析并在试验进行中没有对试验进行任何的分析和修改。很多确证性试验是基于前期有限的数据而设计，有可能存在较大的偏差。如何根据试验期间累积的数据对试验做出相应的修改从而修正设计的偏差就成为试验设计时需要考虑的一个重要问题。适应性设计是对固定样本量的设计进行某些调整的设计，本指导原则中适应性设计被定义为：按照预先设定的计划，在期中分析时根据试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计，这种修改又称为适应性修改。适应性修改计划必须在临床试验开始前的试验方案和统计分析计划中预先设定。 成组序贯设计是最早应用于临床试验的适应性设计，其后，适应性设计较广范地用于样本量的重新估计。在2007年欧盟EMA和 2010年美国FDA发布适应性设计监管指南后，适应性设计的研究逐步推广和发展到了多种类型的试验设计，例如从多个剂量中筛选出具有潜在获益剂量的设计，到目前的多个目标人群、多个假设、多个终点和多重检验等更为复杂的设计。随着更多新的理论方法不断地推出以及应用经验不断地增多，越来越多的适应性设计在临床试验中得以应用，几乎涵盖了药物研发的各个阶段和所有的疾病领域。 许多临床试验的失败源于前期信息有限导致的设计偏差，而适应性设计因为在试验期间可以根据试验期间累积的数据对方案进行修改，以修正初始设计的偏差，从而显著增加了试验的成功率。适应性设计还可以提高试验的效率，如减少试验所需要的样本量、缩短不同研究阶段之间的时间间隔、选择更合适的终点、选择更合适的目标人群、利用相同数量的受试者获得更多的数据等。此外，复杂的适应性设计还可以在一个试验中同时处理多个试验目标、多种试验药物和多种疾病。 尽管适应性设计具有上述诸多优势，但由于其复杂性，同时也给试验设计、数据分析和结果解释，特别是试验的实施，带来了诸多挑战和问题，例如，怎样控制整体I类错误率、怎样选择分析模型和怎样估计疗效，以及因试验实施困难可能导致的操作偏倚等，这些都限制了适应性设计的应用。 本指导原则主要适用于化学药、生物制品和中药的确证性临床试验，对于探索性研究也具有参考意义。” 二、 适应性设计中需要考虑的因素 （一）合理性 （二）完整性 （三）可行性 三、 常用的适应性设计 适应性设计是按照预先计划，根据累积的临床试验数据的分析结果，在保证试验的合理性和完整性的前提下，对临床试验方案进行修改。一方面，适应性修改是“按预先设定的计划”进行的，而不是临时提出的修改方案；另一方面，适应性修改是一个自我学习的过程，即通过对累积数据的不断学习，相应地修改试验方案，以适应不断变化的研究环境。因此，适应性设计旨在更好地改进进行中的临床试验，而不是因设计本身缺陷而有极大可能导致临床试验失败所做的临时补救。 （一）成组序贯设计 （二）样本量重新估计 （三）两阶段无缝适应性设计 （四）适应性富集设计 （五）适应性主方案试验设计 （六）多重适应性设计 （一）贝叶斯方法的应用 （二）模拟方法的应用 五、 监管的考虑 （一）与监管部门的沟通 （二）对申报资料的要求 （三）其他的考虑 原则上，适应性设计中的修改计划必须在临床试验开始前的试验方案和统计分析计划中预先设定。一般来说不建议对试验进行非预先设定的修改。但在临床试验的操作实践中，基于本试验中的数据提示需要对试验进行非预先设定的修改，此时应经过谨慎考虑后在保证不破坏试验的合理性、完整性及可行性的前提下对试验做出合理的修改，并需提前与监管机构进行沟通确认。此外，基于外部数据对于一个进行中的临床试验做出某些修改，并不属于适应性修改，而是通过试验方案的修正案来体现，通常需与监管部门进行沟通。根据外部数据对试验方案进行修改的情形有很多，例如，某试验中对标志物为阴性的病人药物毒性太大或者同一类药物刚完成的试验显示仅对标志物为阳性的病人有效，需要修改目标人群仅为阳性病人；同一类药物刚完成的试验显示某主要终点的选择不合适，或新发布的相应指南对主要终点另有定义，需要修改主要终点；新的标准治疗的改变，需要修改标准治疗的对照组，或因无法继续入组病人而需要提前终止试验。申办方尤其要注意这些修改是仅基于外部数据，而非基于进行中的试验本身的结果。
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