专家支招：如何应用长效G-CSF进行乳腺癌化疗后骨髓抑制标准化管理
2019-03-22 医学界肿瘤频道 医学界肿瘤频道
要点提示：骨髓抑制管理存在重视度不够等问题，造成化疗剂量降低、化疗延迟，最终影响化疗疗效；短效G-CSF应每天足量注射，在中性粒细胞度过低点并恢复正常时停药；长效G-CSF一个化疗疗程只需注射一次，提高患者依从性，适合预防使用；长效G-CSF硫培非格司亭在结构上加入硫醚基团，更稳定，抗药抗体更少，相比短效表现出更好的疗效优势，为医患带来更好选择；化疗前应评估FN风险，FN高风险应使用G-CSF
要点提示：
骨髓抑制管理存在重视度不够等问题，造成化疗剂量降低、化疗延迟，最终影响化疗疗效；
短效G-CSF应每天足量注射，在中性粒细胞度过低点并恢复正常时停药；
长效G-CSF一个化疗疗程只需注射一次，提高患者依从性，适合预防使用；
长效G-CSF硫培非格司亭在结构上加入硫醚基团，更稳定，抗药抗体更少，相比短效表现出更好的疗效优势，为医患带来更好选择；
化疗前应评估FN风险，FN高风险应使用G-CSF一级或二级预防。
1.我国骨髓抑制管理存在四大问题
首先，对骨髓功能保护和治疗的重视度不够。
国外数据显示，约60%的化疗剂量下调或者延迟都归因于中性粒细胞减少。
其次，对骨髓抑制管理的认识不充分。
我国很多医生和患者认为，出现骨髓抑制后只要减少化疗剂量就可以了，但对减少剂量会不会引起疗效的降低并不重视。然而，无论是早期还是晚期乳腺癌，只要化疗没有达到标准剂量或标准剂量的85%以上，都会影响到疗效。因此，这种调整剂量是影响疗效为前提的。
再次，我国骨髓抑制管理仍存在规范化问题。
第一，在剂量选择方面，短效G-CSF的标准推荐剂量为5μg/kg，然而短效G-CSF的剂型很多，有100μg一支、150μg一支，也有200μg一支，有些患者会由于经济原因而选择小剂型，导致剂量不足。第二，G-CSF的注射时间不规范。部分患者在化疗前发现白细胞偏低，才要求医生注射G-CSF，注射后第二天就开始化疗。实际上，在化疗前7天不建议使用G-CSF，这样使用会影响升白细胞的效果，并可能导致骨髓功能损伤。第三，目前G-CSF主要用于治疗，一级预防和二级预防使用不足。
最后则与患者的经济条件、医保政策等相关。
一些患者的经济条件不太好，即使白细胞低了也不注射G-CSF，而是选择口服药品或者等待白细胞上升，导致发生FN的几率大大增加。
2.长效和短效G-CSF，应该如何选择？
G-CSF能够有效升高白细胞，在很大程度上保证了患者能够安全度过化疗。那么长效G-CSF与短效G-CSF又应该如何选择呢？
陈占红教授介绍，在长效G-CSF上市之前，临床上只有短效G-CSF，其主要用于治疗，很少用于预防。即使是预防性使用，也往往在化疗48小时后用了两三天，觉得白细胞升高了就人为地停药。但实际上这个时候短效G-CSF并未使造血祖细胞增殖。
另外，由于短效G-CSF的半衰期只有3-4小时，需要每天注射，直至化疗后的白细胞水平过了最低点之后才能停用，因此患者的依从性往往比较差。
而且，部分患者使用短效G-CSF后白细胞也很难升上去，也有部分患者白细胞像过山车一样，忽高忽低，给患者带来很多麻烦。
而长效G-CSF就解决了这些问题。长效G-CSF的半衰期为47-56小时，只需要使用一次，患者就可以非常安全地度过整个化疗周期，并保证了下一次化疗的进行。
王晓稼教授也表示，长效G-CSF使患者管理更加轻松。“我们科室比较忙，周转很快，如果都让患者回去当地医院后使用短效G-CSF，很多患者依从性会很差。特别是有的基层医生也不太懂应该如何处理，患者注射一两次短效G-CSF后，如果白细胞升到10000μL以上，就不会再继续使用短效G-CSF长期支持治疗，造成患者后期发生FN的风险升高。所以我们建议患者尽量使用长效G-CSF。”
“我在临床中就遇到过这样的患者。” 陈占红教授也分享了她的管理经验，“刚开始患者情况不太严重，根据我们的评估结果，其采用AC方案化疗白细胞应该不会降低太多。但在实际治疗过程中，患者达到了3度FN，所以我们预防性使用了G-CSF。由于经济原因，开始使用了短效G-CSF，但后来发现患者依从性很差，回到当地医院用了3天短效G-CSF后，当地医生就不再给她注射了。”
“实际上化疗后7-14天白细胞才会降至最低点，所以患者这时候并没有过危险期。第二次患者再来的时候，我们就改用了长效G-CSF，并根据患者要求，使用了副作用最小的硫培非格司亭，所以在后面的化疗周期中，患者都耐受良好。”
陈占红教授谈到，硫培非格司亭，结构上增加了特别的硫醚基团，使其更稳定、抗药抗体更少。
“长效G-CSF跟短效G-CSF比起来，给我们临床医生多了一个选择，也给患者多了一份机会。” 陈占红教授表示。
3.如何标准化管理骨髓抑制？
“很多医生都知道骨髓抑制管理的重要性，但不同医生的管理方式不一样。有些医生担心骨髓抑制出现，就会有意减少化疗剂量或疗程，这会影响化疗疗效；有些医生则为了保证疗效，不按规定调整剂量，造成患者出现并发症。这些管理方式都是有问题的，所以说标准化管理骨髓抑制至关重要。”王晓稼教授表示。
王晓稼教授指出，所谓标准化管理，就是在化疗之前，对患者发生FN的风险进行评估，并根据风险采取相应的预防措施。
如果患者的FN风险超过20%，则应规范使用长效G-CSF一级预防。
如果患者的FN风险为10%-20%，同时患者合并有其他危险因素，如患者本身身体状况差、年龄>65岁、肝肾功能不全、近期做过手术、有骨髓放疗史等，则应使用长效G-CSF一级预防；若不合并其他危险因素，则无需G-CSF一级预防。
如果患者经过前一次的化疗，已经发生FN或者剂量限制性的中性粒细胞减少，则应使用G-CSF二级预防，且长效G-CSF优于短效G-CSF。
王晓稼教授指出，乳腺癌化疗患者中，需要长效G-CSF一级预防的患者比例还是比较高的。
就化疗方案而言，使用AC（阿霉素+环磷酰胺）化疗、紫杉类+顺铂或卡铂联合化疗，同时是3周方案时，骨髓抑制比较明显，FN风险较高，往往需要长效G-CSF一级预防。两周方案是否使用G-CSF仍存在争议，但在使用剂量密集型化疗方案时，可以考虑使用。口服化疗理论上不推荐，一周方案也不推荐。
此外，王晓稼教授强调，预防性升白不是保险箱，患者仍可能会发生白细胞明显降低，甚至于出现FN，因此要进行监测，也就是在化疗后每周进行一至两次血象检测。如果出现明显的白细胞降低，则应采取FN预防措施，比如使用抗生素、感染源隔离等。
很多专家对于使用长效G-CSF以后，白细胞降到3-4度要不要加短效G-CSF还有疑问，认为如果患者的白细胞连续三天在500/μL以下的话，则可以进行短效G-CSF治疗。而王晓稼教授认为这其实是一个伪命题：“只要通过适当的管理，几乎三天内白细胞都会升上来。多数情况下我们认为，使用长效G-CSF之后基本就不需要再使用短效G-CSF来进行治疗性处理了。国际上也认为这是不必要的。”
4.硫培非格司亭为医生和患者带来更好的选择
长效G-CSF硫培非格司亭采用创新聚乙二醇修饰蛋白技术，在聚乙二醇和G-CSF之间引入硫醚基团，使结构更稳定，并可以增加体内半衰期，降低免疫原性，增加药物的水溶性。在与进口短效G-CSF进行的头对头比较试验中，硫培非格司亭取得了优效性的结果，并获得了世界卫生组织（WHO）的全新通用名，这是非常难能可贵的。
王晓稼教授指出，总体而言，硫培非格司亭对患者是非常有利的。以前患者白细胞忽高忽低或者FN风险比较高，而使用硫培非格司亭后，这些情况会减轻很多。
他希望更多医生和患者能够了解长效G-CSF的特性以及标准化使用方法，进而规避化疗不必要的副反应，特别是FN，保证患者能够按时、足量地完成化疗。
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