PD-1抗体，疗效虽好，但也要担心肺炎副作用

特别提醒使用PD1抗癌的患者注意可能的副作用-肺炎，临床试验中出现了因肺炎致死的病例，尤其是有肺部病史的非小细胞肺癌患者，出门的时候最好戴口罩，防止感染。我们总结了PD1抗体临床试验中肺炎发生的情况和日本的《PD1使用指南》中肺炎的发生和处理方法，以及一部分具体实例供参考，希望能帮到大家。

PD1临床试验中现肺炎副作用出现的比例

4月19号的《新英格兰医学杂志》发表的关于使用默克的PD1抗体Keytruda治疗非小细胞肺癌的临床副作用的结果：495位患者有18位产生肺炎（3.6%），9位属于3-5级的肺炎，其中还有一位比较严重而去世。

4月20号的JCO发表了BMS的PD1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的长期临床试验结果：129位晚期患者中有4位（3%）发生三级以上肺炎，包括一位5级肺炎，其中三位最后死亡。

14年12月的《Nature》发表了罗氏的PDL1抗体3280A的临床试验结果：显示在175位患者（53位非小细胞肺癌）中没有3-5级肺炎副作用的产生。

在《新英格兰医学杂志》上发表的关于Keytruda和Opdivo针对黑色素瘤的临床试验中几乎没有致命性肺炎的发生。只有一例是在2015年4月20好发表的BMS的Opdivo和CTLA4单抗连用治疗黑色素瘤的患者中出现。

日本的《PD1使用指南》对肺炎的描述和处理：

以下是翻译的部分日本《PD1使用指南》，水平有限。原文：https://www.opdivo.jp/contents/pdf/open/guide.pdf
特别注意的副作用：间质性肺炎、肝功能损害、甲状腺功能损害、Infusion reaction

〔警　告〕

1. 本药品，在发生紧急情况时需要在有足够条件的医院和足够有经验的医生指导下处理。只适合被判断适合本药品的症状的病人使用。另外，治疗开始之前，需对患者或其家人对本药品的有效性及危险性进行充分说明，取得同意后使用。

2. 因间质性肺病的出现，直至死亡的病例也有报告的，初期症状（气喘，呼吸困难、咳嗽、疲劳等）的确认及胸部X线检查等，进行充分观察。另外，被认为异常情况下需终止本药品的治疗，进行肾上腺皮质荷尔蒙剂药的使用等适合的措施（谨慎使用的基本?）、（重要基本注意）、（重大副作用）的参照

1 请在发生紧急情况时能在有足够条件的医院，在有足够经验的医生的指导下使用
　　目前本药品在国内使用的经验还十分有限。开始售卖后可能会有因本药品的使用产生未知的副作用的发现的可能性。请在发生请在发生紧急情况时充分的医疗设施保证情况下，由经验丰富的医生处理。
2 请适应症的患者使用
　　请慎重选择患者。特别是，对间质性肺疾病的患者和有间质性肺疾病历史的患者， 自身免疫疾病的慢性或复发性自体免疫疾病历史的患者，对药品的使用可否要慎重选择。
3 关于有效性和风险性请与患者及其家属进行充分说明并取得使用同意
　　这种药物的投入使用之前，对患者及其家属关于药品有效性和副作用，及副作用的对策进行充分说明。取得同意后开始投入使用。
4 肺间质疾病患者请特别注意
　　这种药物的使用后，出现间质性肺疾病，已报告出导致死亡的病例。此外，有间质性肺疾病历史的患者，使用该药肺间质疾病有恶化的危险。用药开始后出现呼吸急促，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状的，胸部X射线检查，血氧饱和度的等监测请去全面观察。如果有任何的异常，及时进行胸部X线，胸部CT，检查如血清标志物，如果有必要请与呼吸专科一医生一起进行。
　　如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下，请指导患者立即联系医生。

间质性肺疾病
　　●有出现导致间质性肺疾病患者死亡的病例。
　　●确认出现气短，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状时，请进行胸部X线检查，对血氧饱和度  监测等并全面观察。
　　● 如确认出现异常，请迅速进行胸片X线，胸部CT，检查如血清标志,必要时请与呼吸专家一起会诊。
　　● 如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。
发生情况
　　由于严重的副作用，在国内Ⅱ期试验中确认一个间质性肺炎案件，发现时间为使用后第80天。此外，国外在Ⅰ期试验中出现间质性肺疾病的1例，肺炎有7例，肺部浸润2例，间质性肺疾病患是发现在使用后第82天，肺炎7例在用药22-499天内，两例肺浸润的是第53天和第220天。

什么是间质性肺炎
　　最常见的药物引起的肺损伤是间质性肺炎。一般药物引起的肺损伤的发病机制大多是未知的，基本上被认为是细胞毒性药物导致Ⅱ型肺泡上皮细胞，气道上皮细胞或血管内皮细胞的直接毒性，以及免疫细胞的活化的机制。其临床有如急性间质性肺炎/弥漫性肺损伤的模式和特发性机化性肺炎/机化性肺炎闭塞性细支气管炎的模式，本药使用后表示为间质性肺炎的情况，因为数据的积累不够, 它是未知的.
　　间质性肺炎，在肺的间质中发生特异性炎症，氧气无法进入血液导致低氧血症变得呼吸困难。此外，基质厚度结缔组织的增加，间质变厚变硬，如果发展成广泛的炎症和纤维化，会导致呼吸衰竭有可能导致死亡。
　　风险因素药物性肺损伤，60多岁的时候，现有的肺部病变（尤其是间质性肺炎），肺手术，呼吸功能下降，供氧，对肺进行放射性照射，多抗肿瘤剂的联合疗法中，将引如肾功能衰竭的存在。
主要症状
　　间质性肺炎：发热，干咳，呼吸困难，气短
　　自觉症状会在诊断药物性肺损伤的过程中很重要的。呼吸道症状是指呼吸急促，呼吸困难，干咳，胸痛（胸膜炎，胸腔积液），喘息（呼吸道病变），血痰（肺泡出血）。此外，为了从呼吸道感染和肺水肿的区分需要特别注意3）
　　开始用药后，为了早期发现，顶起进行胸部影像学检查和血清标志物和血氧饱和度的检查。请注意临床表现和自觉症状的表现。如果有任何的异常发现，请立即咨询呼吸器专家。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下请指导患者立即联系医生。
对应方法
　　在日本的临床研究中，我们使用下面的方法。如果有必要与呼吸道专家一起会诊，停止用药，采取适当的行动。

病例报告
这是目前为止，我们知道的唯一的病例报告（原文中还有更多，这四例是关于肺炎的）。
病例1
间质性肺炎(Grade2)                    病名：恶性黑色素瘤
60岁左右的女性                       用量：2mg/kg
并发症：着色性干皮，失眠多梦，眼干
天数
-201天      肺转移观察
1    2mg/kg开始使用
66   2mg/kg(第4次 最后一次使用日)。胸部X线检查怀疑有间质性肺炎停止使用
80   肺CT检查肿瘤评估观察到非典型阴影，疑似间质性肺炎住院治疗。抗生素的点滴给药。对比4天前咳嗽并有黄痰，夜间低烧   SpO2 91?92%
81   胸部X线检查确认有改善倾向。最高体温38.1度  SpO 95%2
84   SpO 90%台前半
85   轻度气喘，有微量血痰。 37.9度。胸部X线检查表明左上叶影在一点点扩大。支气管镜检查（80日的结果），显著肺组织有机纤维化，停止抗生素。
88   吸氧2L
89   37.8度。肺阴影胸部X线检查，确认肺阴影范围进一步过大的趋势，泼尼松龙为20mg/天用药开始  SpO2 93?97%
90   降温至36度  SpO 95?97%2
92   胸部X线检查确认肺阴影有改善倾向  氧气减少1L
100  胸部X线检查确认肺阴影改善保持   第二天出院
115  胸部X射线检查肺部阴影改善至只剩一点点。泼尼松龙减为10mg/天 （然后逐渐减小）。
143  胸部X线检查肺部阴影基本消失   泼尼松龙停止
178  胸部X线检查确认右肺阴影增强，痰也增加，开始使用干扰素β。第二天早上，37.8度的高温。
180  胸部CT检查，纤维支气管镜检查，住院治疗。泼尼松龙20毫克/天，抗生素开始。
181  退烧。痰是几乎没有，不承认劳作时呼吸困难。血氧饱和度98％
183  BAl 观测确认淋巴细胞占优势，停止使用抗生素，复发药物性肺炎。
185  有改善倾向出院
199  胸部X线检查肺炎有改善倾向，确认肺炎像消失和无复发可能. 逐渐减少泼尼松龙第227天停止使用。   恢复
病例2
肺炎（Grade4）          病名：非小细泡肺癌（非扁平上皮癌）
60岁左右 男性              用量1mg/kg
天数
1      1mg/kg 开始使用
17     使用オ1mg/kg （第二次使用  最后一天使用日，停止使用
18     胸部X光检查它弥漫性浸润
22     CT检查间质浸润和双边的肺泡浸润，确诊为肺炎（四级）。经验性抗生素治疗法开始。
23    甲泼尼龙1g/日开始使用
26    使用英利昔单抗1次，甲泼尼龙减至500毫克/天。
29    支气管活检出丝状真菌，判断为败血症。肺的临床状态被认为没有改善。抗生素（广谱）开始用药。
30    因心肺停止至死亡
病例3
肺炎（Grade 3）         病名：结肠直肠癌
50岁左右 男性          用量：10mg/kg
天数
1      10mg/kg 开始使用
85     10mg/kg 使用（第7次 最后一次使用日），停止使用
89     胸部X线检查左侧肺浸润
91     诊断为肺炎（Grade 3）
92     开始使用抗生素
99     CT检查双边间质增厚和磨砂玻璃阴影，伴随斑状基地入侵阴影。甲泼尼龙500mg至第101天
102    强的松60毫克开始使用
103    急性呼吸窘迫综合征诊断（4级）。强的松使用后甲泼尼龙更改为500mg/日,到第113天（之后逐渐减少）
106   霉酚酸酯2g /日至第120天
109   英利昔单抗使用
118  痰培养肠球菌Rafinosasu阳性。
124  血培养中革兰氏阳性肠球菌（万古霉素耐药）阳性，诊断患有败血症。
125  使用氢化可的松100毫克
126  使用氢化可的松100毫克  因败血症死亡
病例4（海外试验）
肺炎 （Grade 4 ）            病名：非小细泡肺癌（非扁平上皮癌）
40岁左右 女性                用量：1mg/kg
天数
1天   1mg/kg 开始使用
14    1mg/kg （第2次  最后使用日），停止使用
29    X线和CT检查诊断肺炎（grade 4）  甲泼尼龙50毫克一天3次，两天静脉注射.使用强的松60毫克(根据症状减少使用)
36    CT检查肺炎有改善
37    开始使用厄洛替尼
57    开始使用 ビノレルビン（vinorelbine？）
64    由于呼吸加重的气短，ビノレルビン停止使用
66    由于呼吸加重，停止使用厄洛替尼
86    CT 检查诊断为肺炎（grade 4）  甲泼尼龙50mg一天3次，开始使用抗生素
89    使用英利昔单抗
112   强的松逐渐减少
120   由于肺炎和非小细胞肺癌导致呼吸衰竭死亡

总结：对于非小细胞肺癌患者和其他癌症有肺转移的患者，在使用PD1抗体治疗的过程中请一定注意监控可能发生的肺炎副作用，肺炎发生的时间跨度可能是22-499天；患者出门也一定注意尽可能戴口罩防止感染；一旦有可疑现象请参考处理方法和病例中的用药参考，和呼吸科专家一起商量对策。
另外，我们再次提醒，移植患者和自身免疫病患者慎重选择PD1抗癌。