肿瘤微环境如何再次将癌细胞推向罪恶的“深渊”？

长期以来，科学家们将治疗癌症的重点放在了癌细胞本身，比如如何利用特殊药物来抑制癌细胞的增殖和迁移；然而近年大量研究表明，肿瘤微环境在癌细胞增殖、扩散转移以及对多种疗法的耐受性上也扮演着重要角色，那么这种所谓的肿瘤微环境到底是如何促进癌症发展的呢？本文中小编就对多篇文章进行了整理，来阐明肿瘤微环境对于癌症的重要性，分享给各位！

【1】Nature：重磅！癌症微环境自噬促进肿瘤生长

doi：10.1038/nature20815

在一项新的研究中，来自挪威、匈牙利和美国的研究人员发现癌细胞通过窃取周围细胞的能量进行生长。

不同类型的癌症以不同的方式产生，但是它们都是开始于不受控制的细胞分裂。

为了产生新的细胞，现存的细胞必需复制它的遗传物质（DNA），然后发生分裂。当细胞的遗传物质受到损伤或者说发生突变时，癌症就有可能产生。这些突变会导致这些细胞不受控制地发生分裂。癌细胞逐渐地在它们开始生长的器官内堆积，最终形成肿瘤。

在这项新的研究中，来自挪威奥斯陆大学医学院癌症生物医学中心的研究人员发现癌细胞的生长方式。利用果蝇作为研究对象，他们发现癌细胞从它们的周围细胞中获取营养物，进行生长。这些发现可能对如何治疗癌症产生影响。相关研究结果发表在2017年1月19日那期Nature期刊上，论文标题为“Microenvironmental autophagy promotes tumour growth”。

【2】PNAS：微环境改变胰腺癌细胞表观遗传和代谢 科学家找到解决方法

DOI： 10.1073/pnas.1620164114

就像种子生长需要营养和水分充分的土壤一样，许多癌症都依赖于周围的环境才能在体内繁荣生长。肿瘤微环境在肿瘤生长过程中发挥重要作用。现在科学家们发现了来自微环境的信号如何通过改变癌细胞代谢促进胰腺肿瘤生长。相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。

胰腺癌病人的五年生存率很低，并且胰腺癌细胞容易对化疗药物和免疫治疗药物产生抵抗，因此开发新的治疗方法有非常重要的意义。

之前有研究表明来自周围基底细胞的信号既包括帮助胰腺肿瘤生长的支持信号也有帮助对抗癌症的抑制信号。为了了解胰腺癌细胞如何利用支持信号，研究人员开发了一种方法模拟胰腺癌细胞如何与基质密切整合从而进行生长。

【3】新研究揭示肿瘤微环境如何帮助胰腺癌细胞抵抗化疗

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-16-1201

利物浦大学的一支研究团队最近发表了一项研究，他们发现了人体中胰腺癌细胞抵抗化疗的一种新机制。

胰腺癌是导致癌症死亡的一种重要癌症类型，目前的治疗方法都不是特别有效。因此进一步理解影响癌症病人对化疗应答情况的分子机制对于设计更为有效的治疗方法是非常重要的。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和成纤维细胞都是存在于实体肿瘤中的非癌化细胞，包括胰腺癌。越来越多的证据表明TAM和成纤维细胞能够支撑癌症进展、帮助抵抗治疗并促进癌细胞转移。但是这些细胞如何促进胰腺癌进展，影响癌细胞对治疗药物的应答到目前为止还没有得到完全了解。

【4】肿瘤微环境通过外泌体向癌细胞传授生存技巧

doi： 10.1038/onc.2016.353

根据国际学术期刊Cancer Research上的一项研究，胰腺癌是导致癌症相关死亡的第三大癌症类型，预计到2030年将上升为第二。胰腺癌病人的5年生存率只有8%，是唯一一个生存率仅为个位数的主要癌症类型。虽然胰腺癌病人的死亡率很高，但是对胰腺癌的研究和资助仍然不足，目前通过FDA审批用以治疗这种疾病的方法仍然很少。

由于美国圣母诺丹特大学Dr. Reginald Hill领导的研究团队取得了一项最新研究进展，受胰腺癌折磨的病人未来将有更好的治疗选择。Hill的研究重点在已经通过FDA 审批的一些药物，他们希望通过研究找出药物对胰腺癌病人不起作用的原因。

“胰腺肿瘤由大约10%的癌细胞和90%的支持细胞组成。支持细胞掌握了如何在化疗中存活下来的技巧，”Hill这样说道。“在化疗过程中，支持细胞会释放出包裹着遗传物质的外泌体，教会癌细胞如何存活，导致肿瘤发生化疗抵抗。”

【5】Nature：骨髓微环境发生突变可导致造血干细胞异常形成白血病

DOI： 10.1038/nature20131

骨髓微环境中支持血液发育的某些DNA突变可以驱动周围造血干细胞形成白血病，来自艾默里大学温希普癌症研究所和亚特兰大儿童健康中心的研究人员在国际学术期刊Nature上公布了他们的最新研究进展。

许多致癌突变都作用于细胞自身，让细胞自身生长更快。相比之下，努南综合征小鼠模型上可以观察到间接的邻近细胞效应，努南综合征是一种能够增加白血病患病风险的遗传紊乱。

邻近细胞效应会阻挠对努南综合征病人的白血病治疗。骨髓移植可能清除了癌细胞，但是无法解决导致复发的根本问题。研究人员发现一类药物能够抑制小鼠体内驱动癌症的邻近效应。其中一种叫做maraviroc已经得到FDA批准用于HIV感染的治疗。

PTPN11基因发生突变是导致努南综合征的最常见原因之一。患努南综合征的儿童发展为白血病或其他癌症的风险比同龄人高八倍。“我们的研究表明骨髓微环境非常重要，我们发现干扰造血干细胞发育微环境的疾病相关突变会导致白血病形成。”Cheng-Kui Qu教授这样说道。

【6】Cancer Cell：打断白血病细胞与微环境联系 治疗抗体显神奇疗效

DOI： 10.1016/j.ccell.2016.10.003

急性髓系白血病（AML）是一种易发生药物抵抗和复发的侵袭性癌症。在美国加州大学圣地亚哥分校医学院和莫里斯癌症中心的研究人员进行的一项新研究中，他们发现一种细胞表面分子能够促进急性髓系白血病生长。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Cell上。他们还证明利用一种治疗抗体抑制该表面分子能够阻止人源肿瘤细胞和人源异种移植小鼠模型的肿瘤生长。

“在这项研究中，我们发现CD98是促进AML生长的一个关键分子。阻断CD98能够有效抑制白血病，通过阻止微环境为癌细胞提供支持改善动物模型的生存情况。”文章作者Tannishtha Reya教授这样说道。

CD98是一个细胞表面分子，能够控制细胞之间的接触。之前研究发现CD98参与一些免疫细胞的增殖和激活，除此之外CD98的表达水平在一些实体肿瘤中也存在升高，并且与病人的不良预后有关。

【7】Oncotarget：肿瘤微环境如何介导癌细胞对常规化疗产生耐受性？

doi：10.18632/oncotarget.11121

近日，刊登于国际杂志Oncotarget上的一项研究报告中，来自Bellvitge生物医学研究所的研究人员通过研究揭示了肿瘤微环境在结直肠癌对疗法产生耐受性过程中的关键作用，结直肠癌是全球第四大常见的癌症，也是引发癌症患者死亡的主要原因。文章中，研究者揭示了肿瘤微环境中特定分子如何保护肿瘤细胞免于常规化疗方法的杀灭，对疗法产生耐受性是如今很多癌症患者面临的巨大治疗障碍，因此阐明癌细胞对疗法产生耐受性的机制就显得尤为重要了。

癌相关的成纤维细胞（CAFs）是和原发性肿瘤细胞非常相近的一类正常细胞，研究者David G. Molleví表示，由CAFs分泌的特定细胞因子、炎症趋化因子及其它可溶性因子能够诱导减缓细胞循环的过程，从而影响肿瘤细胞的增殖；当在常规化疗存在的情况下，诸如上述因子就会稳定并且激活分泌的下游蛋白，从而尽可能地减少疗法的效用，然而目前有报道表明，对许多细胞因子有偏好的JAK/STAT信号通路的抑制或许就可以逆转上述过程。

【8】Immunity：重大发现！肿瘤微环境让抵抗肿瘤的T细胞因饥饿而失去抵抗功能

原始出处：'Starving' immune cell discovery points to cancer immunotherapy-boosting strategies

在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学癌症研究所的研究人员揭示出支持癌性肿瘤（cancerous tumor）生长的微环境也让身体派送去摧毁这种癌症的免疫细胞处于饥饿之中。这一发现有潜力显著地提高突破性免疫治疗药物的疗效。相关研究结果即将发表在Immunity期刊上。

研究人员证实当T细胞（一种免疫细胞）进入肿瘤微环境中时，它们的线粒体---在细胞内作为微型工厂发挥作用，制造细胞存活所需的能量和关键分子---开始萎缩和消失，这表明T细胞耗尽了能量，不能够发挥着摧毁肿瘤的任务。这一发现为现有的几种潜在的能够帮助T细胞发挥功能和增强身体抵抗癌症能力的临床方法打开大门。

论文通信作者、匹兹堡大学癌症研究所肿瘤微环境中心成员、免疫学助理教授Greg M. Delgoffe博士说，“激活人体免疫系统的免疫疗法越来越成为我们治疗侵袭性癌症患者的方法。它对一部分患者是有效的，但是实际情形是大约只有20%到40%的患者对这种疗法作出反应，人们仍不清楚其中的缘由。这是癌症免疫疗法的一个主要的问题，我们认为我们发现其中很大一部分答案。”

【9】eLife：肿瘤微环境维持细胞存活 外泌体是重要手段

doi：10.7554/eLife.10250

近日，来自美国莱斯大学，MD安德森癌症中心，贝勒医学院等多个研究单位的研究人员共同揭示了肿瘤微环境通过外泌体为癌细胞提供营养物质帮助癌细胞度过营养匮乏等情况的新机制。相关研究结果发表在国际学术期刊eLife上。

在上周由生物谷主办的2016外泌体与疾病研讨会上，与会专家深入探讨了外泌体与疾病从基础研究到临床应用的新发展。外泌体广泛存在并分布于各种体液中，携带和传递重要的信号分子，形成了一种全新的细胞间信息传递系统，影响细胞的生理状态并与多种疾病的发生与进程密切相关。2013年，发现细胞囊泡运输的调节机制的科学家们，荣获了当年诺贝尔生理学或医学奖。作为人体内一类重要囊泡，外泌体（exosomes）已成为科研热点。

癌症相关成纤维细胞是组成多数实体瘤肿瘤微环境的一个主要细胞类型。大量研究证明细胞代谢改变是癌症的一个显著特征，但大都将研究重点放在肿瘤细胞自身的适应性变化过程。

【10】Nature：靶向肿瘤微环境，用antimiR治疗肿瘤

doi：10.1038/nature13905

近日，著名国际期刊Nature发表了耶鲁大学研究人员的一项最新研究成果，他们建立了一个能够将antimiR靶向输送到酸性肿瘤微环境的药物输送平台，通过抑制miR-155表达，抑制淋巴癌发展。这一研究成果对靶向药物输送系统研究以及通过antimiR治疗癌症具有重要意义。

MicroRNA是是一类短的非编码RNA，表达在不同组织和不同细胞类型中，能够抑制靶标基因的表达。MicroRNA在许多生物学过程中均发挥重要作用，其表达失调与许多人类疾病有关。之前研究发现一种叫做oncomiR的microRNA，其过表达对于肿瘤发生及维持具有非常重要的作用。目前已经有一些有效针对EGFR和HER2等癌基因的抗肿瘤靶向治疗方法，同时，通过反义核苷酸寡聚物抑制oncomiR达到抗肿瘤作用的靶向疗法也正成为一种新兴治疗策略。

因生理学和细胞学技术问题，靶向细胞输送药物检测antimiR技术的体内效率仍存在很大的障碍。研究人员建立了一种新的antimiR输送平台，能够避开肝脏的系统性清除作用，通过非内吞途径促进antimiR进入细胞，靶向酸性的肿瘤微环境。在淋巴癌小鼠模型中，PNA-antimiR能够与带有pHLIP结构的多肽结合形成新结构，靶向肿瘤微环境，在酸性条件下使antimiR通过细胞膜有效抑制miR-155，从而抑制淋巴癌发展。