Basic Res Cardiol 北京大学未来技术学院程和平/马淇课题组揭示琥珀酸脱氢酶调控心脏功能的分子机制

脂肪酸被认为是成年健康心脏的主要能量来源。脂肪酸氧化(FAO)约占心肌能量需求的70%。心力衰竭的一个标志是代谢从脂肪酸氧化转变为糖酵解。然而，心肌代谢转换的具体机制仍有待充分了解。

2023年10月11日，北京大学未来技术学院程和平/马淇课题组在Basic Research in Cardiology上发表了题为“Succinate dehydrogenase is essential for epigenetic and metabolic homeostasis in hearts”的研究成果，揭示了线粒体内膜上的琥珀酸脱氢酶(SDH)在心脏表观遗传和代谢稳态中的调控机制，并研究了心肌病中SDH的致病机理和潜在的治疗方法。

在本研究中，作者发现定位于线粒体内膜的琥珀酸脱氢酶对于维持FAO/糖酵解的心脏稳态至关重要。临床数据显示，SDH亚基上多个位点的突变均可引发严重的扩张型心肌病，并导致心衰致死。作者首先构建了心肌细胞特异的SDH亚基突变小鼠，SDH功能缺陷的小鼠同样出现扩张型心肌病的表型和心力衰竭。

接下来，作者揭示了SDH调控心肌病的分子机制：SDH缺陷引起心肌细胞琥珀酸的累积，从而引起细胞核内全基因组水平的DNA过度甲基化，这种表观遗传重塑进一步抑制了FAO相关基因的转录，降低了脂肪酸的代谢能力；相反的糖酵解代偿性升高，最终改变了心肌代谢的稳态。

作者还发现高脂肪饮食(HFD)可以增加动物体内的脂肪酸供应，增强心肌细胞的FAO水平，缓解心衰的症状。另外，琥珀酸的竞争性抑制物α-酮戊二酸也可以抑制心衰中的DNA甲基化，逆转上述变化并改善心肌病动物的心脏功能。

综上，本研究揭示了SDH在衰竭心脏代谢重塑中的重要作用，并探索了在SDH突变引起的心肌病中保护心脏的治疗策略和干预方法。

程和平教授的毕业生李雯雯博士为论文的第一作者，课题组马淇博士为该论文的通讯作者。该课题还得到未来技术学院代谢组学平台、南开大学陈佺教授的支持和帮助。该研究获得了国家自然科学基金和生命科学联合中心的资助。

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s00395-023-01015-z