2011年全球风湿自身免疫领域领域进展汇总
2012-01-22 MedSci MedSci原创
风湿与自身免疫疾病是一大类疾病，历年百年，却缺少十分有效治疗方案！但在2011年时，有一些转折。人类对自身免疫的认识又进了一步，一方面对免疫耐受机制研究更为深入，不仅对Treg机制有更深层次分析，同时，对干细胞调节免疫耐受机理也进了一步；同时，第一个SLE新药问世；当然，针对风湿炎症因子的治疗药物，尤其是TNFα的单抗药物已不新鲜，人们期待有更有效的药物。为此MedSci小结本年度有关
风湿与自身免疫疾病是一大类疾病，历年百年，却缺少十分有效治疗方案！但在2011年时，有一些转折。人类对自身免疫的认识又进了一步，一方面对免疫耐受机制研究更为深入，不仅对Treg机制有更深层次分析，同时，对干细胞调节免疫耐受机理也进了一步；同时，第一个SLE新药问世；当然，针对风湿炎症因子的治疗药物，尤其是TNFα的单抗药物已不新鲜，人们期待有更有效的药物。为此MedSci小结本年度有关进展，当然，不少内容是中国作者的进展，重点推荐，与大家分享。
美国风湿病学会公布风湿病三大指南
对治疗类风湿关节炎（RA）的改变病情抗风湿药（DMARD）及生物制剂的推荐意见进行了更新。
新推荐中增加了Tocilizumab、Golimumab和Certolizumab三种新药；加药和换药推荐重点关注肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂与不同作用机制的生物制剂间的转换；此外，还深入讨论了RA患者疫苗接种问题及高危患者生物制剂的应用。
新推荐意见强调，对早期（病程＜6个月）和已确诊RA（病程≥6个月）患者，以疾病缓解或降低疾病活动度为治疗目标。提示预后不良的临床指标包括：① 关节外疾病如血管炎、RA相关肺病等；② 影像学显示骨侵蚀；③ 功能受限、类风湿因子（RF）阳性和（或）抗血清环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性。
详细信息见：//www.sandwebs.com/shownews.asp?id=3470
类风湿关节炎缓解定义更新
美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出了判断类风湿关节炎（RA）缓解的新定义。当患者符合以下两条件之一时，即①关节压痛计数、关节肿胀计数、C反应蛋白（CRP，mg/dl）、患者全身评估分（0～10）均≤1；②简化疾病活动度评分≤3.3，可判定其RA病情缓解。新定义可广泛应用于临床实践。论文发表于《风湿病年鉴》[AnnRheumDis2011，70：404]。
详细见：//www.sandwebs.com/shownews.asp?id=2440
银屑病关节炎药物治疗推荐(指南)公布
近日，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）针对全身或局部症状性PsA的治疗及缓解病情抗风湿药（DMARD）使用提供了相关推荐意见。由35位成员组成的工作组对非类固醇类抗炎药（NSAID）、糖皮质激素、合成及生物DMARD相关系统综述进行了评估与讨论，制定了相关推荐意见（见下表及图）。全文详见《风湿病学年鉴》2012年1月刊[Ann Rheum Dis 2012， 71（1）：4]。
详细见：//www.sandwebs.com/shownews.asp?id=3569
早期类风湿关节炎PTPN22 R620W基因与ACPA呈相关性
在早期类风湿关节炎患者中，PTPN22 R620W危险等位基因与抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）具有相关性，并提示环境因素在RA典型异质性中发挥核心作用。该研究论文7月13日在线发表于《风湿病学》（Rheumatology）杂志。
详细见：//www.sandwebs.com/shownews.asp?id=2962
大量临床试验结果公布
EULAR-RA治疗策略获验证 2009年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出了RA治疗策略。对该治疗策略进行验证的多项大型临床试验在今年年会上得到公布。
MASCOT试验证实，DMARD药物联合治疗优于单一长程治疗。
IL-17预测类风湿关节炎患者血管功能
在接受生物制剂治疗的类风湿关节炎（RA）患者中，白细胞介素17（IL-17）是微血管功能和动脉顺应性的主要预测因素，而且可能在RA患者内皮功能障碍和心血管病进展中发挥重要作用。该研究论文7月4日在线发表于《风湿病年鉴》（Ann Rheum Dis）杂志。
详细请进入：//www.sandwebs.com/shownews.asp?id=2892
类风湿关节炎患者心梗风险与糖尿病患者相当
丹麦学者研究发现，类风湿关节炎（RA）患者心梗（MI）风险与糖尿病（DM）患者及年长10岁的非RA人群相当。论文发表于即将出版的《风湿病年鉴》6月期 [Ann Rheum Dis， 2011， 70（6）:929]。
研究纳入431万余名研究对象，包括10477例RA患者和130215例DM患者。
结果显示，MI的总发病率比（IRR）在RA患者与DM患者中均为1.7。经性别和年龄分层分析表明，各亚组MI风险均显著升高，且年龄较低患者的风险比值比（RR）较高，尤其是年龄低于50岁的DM或RA女性患者
详细见：//www.sandwebs.com/shownews.asp?id=2702
中医舌象与类风湿关节炎疗效相关
中国中医科院的研究人员在接受中（CM）西医（WM）结合治疗的类风湿关节炎（RA）患者中，探索传统中医（TCM）舌象与疗效反应（达到美国风湿病学会规定的ACR20）的相关性。结果表明，TCM对舌体苍白患者的疗效较差，WM对紫或红舌、或白苔患者的疗效较差。研究结果提示，舌苔和舌色可能有助于识别适合接受CM和WM干预的RA患者亚组。研究论文近期发表于《医学补充疗法》 [Complement Ther Med 2011，19（3）：115]杂志上。详细见：//www.sandwebs.com/shownews.asp?id=2863
第一个治疗红斑狼疮的药物问世
这是50年来，第一个批准被用于红斑狼疮的新药Benlysta (belimumab)，详细见：//www.sandwebs.com/shownews.asp?id=3702
低氧诱导因子1α（HIF1α）直接控制Th17/Treg平衡
Th17/Treg平衡被认为是自身免疫性疾病的发病关键，但是这两种T细胞是如何达到平衡，并不清楚。最新的Cell文章揭示HIF1α在其中起到关键性作用。
参考文献：Dang EV, Barbi J, Yang HY, et al.Control of T(H)17/T(reg) balance by hypoxia-inducible factor 1.Cell. 2011 Sep 2;146(5):772-84.
RA治疗的重要新药研发动态
JAK抑制剂
JAK/STAT 途径是近年来新发现的一条重要细胞内信号转导通路，广泛参与细胞增殖、分化、凋亡及免疫调节等过程。在几乎所有已知细胞因子的信号传递中，JAK/STAT信号通路有决定性意义。RA滑膜组织中白细胞介素（IL）-6、IL-15、干扰素（IFN）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等表达水平显著升高，在RA 的发生发展过程中发挥重要作用，且上述细胞因子均通过JAK/STAT 信号转导通路发挥作用。因此，针对性阻断JAK/STAT通路可能达到改善RA病理生理过程的目的。
JAK是一类胞质内非受体型可溶性酪氨酸蛋白激酶。目前发现有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2 和JAK3。前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。STAT是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白，是JAK的下游底物。细胞因子首先与细胞表面的受体结合，通过酪氨酸磷酸化作用激活JAK，活化的JAK使受体的酪氨酸结合位点磷酸化，为STAT创造结合域。STAT 与受体上磷酸化的酪氨酸残基结合后从受体上解离下来，二聚化后进入细胞核内，与DNA上的特定调节序列结合，调节相应基因转录表达，完成细胞因子介导的信号转导全过程（图1）。
由于JAK3 仅分布于骨髓和淋巴系统，因而选择性抑制该酶的活性不仅可抑制免疫反应，还能避免对其他组织造成损伤。因此，高选择性JAK 抑制剂已成为RA、银屑病等自身免疫性疾病研究中的新热点。
CP-690550（tofacitinib）药物
CP-690550是辉瑞制药有限公司研发的一种有效口服JAK 抑制剂。CP-690550 对JAK3 的抑制强度是对JAK1和JAK2的5~100倍，在有效治疗剂量下，对JAK1 部分抑制，对JAK2无明显抑制作用。
动物实验表明，佐剂诱导型关节炎大鼠模型和胶原诱导型关节炎小鼠模型应用CP-690550治疗可使关节肿胀明显减轻，滑膜炎症和软骨破坏均较对照组显著改善。全球已完成的4项Ⅱ期临床试验（共1201例患者）结果已表明，CP-690550无论单用还是与甲氨喋呤联合应用，均可有效改善RA患者临床症状，且无明显毒性作用。目前，美国、欧洲、亚太地区35个国家正在开展CP-690550 治疗RA 的Ⅲ期临床研究。
另外，包括斯坦福大学的多中心研究“JAK抑制剂CP690550单药治疗RA24 周的疗效和安全性评估”在内的结果显示，CP-690550可快速、持久、有效缓解RA患者症状，3 mg、5 mg、10 mg和15 mg治疗组在24周时均表现出优于对照组的疗效优势（图2）。
其它新药如：
（1）阿普斯特（Apremilast）：它可抑制多种促炎症介质（PDE-4、TNF-α、IL-2、干扰素r、白三烯、NO 合成酶）的生成而发挥抗炎作用；
（2） sotrastaurin（AEB071）：这是一种新型蛋白激酶（PKC）抑制剂，强效且特异性地作用于PKC-θ、PKC-α和PKC-β；
强直性脊柱炎新易感基因位点被发现
12月4日，国际著名杂志《自然遗传学》Nature Genetics刊登了由中山大学附属第三医院、中山大学肿瘤防治中心等研究机构共同努力的研究成果“A genome-wide association study in Han Chinese identifies new susceptibility loci for ankylosing spondylitis”，在文章中，他们利用先进的全基因组关联分析技术，在中国汉族人群中鉴定出了强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）的两个新易感基因位点。
整个研究项目是由中山大学附属第三医院、中山大学肿瘤防治中心、新加坡国立大学、新加坡科技研究局（Agency for Science ，Technology and Research，简称 A*STAR)，华中科技大学等二十多家医疗研究机构的研究人员共同协作完成。中山大学附属第三医院的古洁若（Jieruo Gu）教授和新加坡科技研究局的刘建军（音译，Jianjun Liu）为这篇文章的共同通讯作者
详细见：//www.sandwebs.com/shownews.asp?id=3485
近三成SLE 患者合并甲状腺疾病
北京大学人民医院 栗占国
在我国系统性红斑狼疮患者中，亚临床甲状腺功能减退症是常见的并发症，且与狼疮性肾炎密切相关。
北京大学人民医院栗占国教授等报告，在我国SLE患者中，亚临床甲状腺功能减退症（SCH）是常见的并发症，且与狼疮性肾炎密切相关。（Lupus. 2011 年6 月6 日在线版）
研究者入选了1006 例SLE 患者，评估该人群甲状腺疾病的患病率及SCH 与狼疮性肾炎的关系。
结果显示， 在我国SLE患者中，自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺功能减退症、SCH、中枢性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能正常病态综合征和甲状腺结节的患病率，依次为2.78%、1.69%、10.04%、1.29%、1.19%、9.54% 和1.09%。普通人群中SCH 的患病率仅0.91%~6.05%。与非狼疮性肾炎患者相比，狼疮性肾炎患者的SCH 患病率更高（7.3%vs. 13.4%）。
多元Logistic 回归分析表明，24 h 尿蛋白和估算肾小球滤过率（eGFR） 与SCH独立相关
SLE 合并严重血小板减少症小剂量利妥昔单抗有效
北京协和医院 张烜
北京协和医院风湿免疫科张烜教授等开展的一项小型前瞻性研究表明，对于经足量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效且合并严重血小板减少症的SLE 患者， 小剂量利妥昔单抗疗效佳，且较为安全。（Rheumatology.2011 年5月13 日在线版）该研究观察了10 例经大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效且合并难治性严重血小板减少症的成人SLE 患者。研究者给予所有受试者利妥昔单抗治疗4 周，之前应用的糖皮质激素逐渐减量，而免疫抑制剂停用。受试者在治疗后第4、12、24 和36周接受随访。
治疗结束时，2 例受试者达到完全缓解（CR）。在第12 周时，CR 率增至60%， 直至第36 周CR 率（40%）开始下降。随访第4、12、24 和36 周时，总有效率依次为50%、60%、70% 和50%。随访第4 周时，受试者外周血CD19（+）B 细胞消失，至第24 周和36 周时逐渐增加。血浆C3、IgG、IgA 和IgM 水平无明显变化（P<0.05）。2 例受试者出现注射反应，1 例患者分别于随访第14 周和25 周时出现肺栓塞和活动性结核。
强直性脊柱炎(AS) 对依那西普的应答显著优于对柳氮磺胺吡啶
强直性脊柱炎(AS) 治疗的最新进展之一为发现该病患者对依那西普的应答显著优于对柳氮磺胺吡啶；此外，Inman博士还就治疗应答预测因子、转换及停用生物制剂的影响、治疗AS的新型生物制剂等方面的最新进展进行了讨论。
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| 图 DM/PM 患者接受同源异体间充质干细胞移植前后血清肌酸激酶（CK），每条线代表一例患者 |
治疗狼疮应维持Th17与Treg细胞间免疫平衡
李明教授等提出，为治疗系统性红斑狼疮（SLE），应更关注于那些可以调控辅助性T细胞（Th）17和调节性T（Treg）细胞间免疫平衡的制剂，而非那些仅可调控Th17细胞者。论文4月12日在线发表于《风湿病学》（Rheumatology）杂志。Th17细胞谱系的特征为可以产生白介素（IL）17，Th17细胞的扩增参与了许多自身免疫异常疾病的发生。李明教授等的研究表明，Th17细胞在SLE的发病机制中发挥了重要的作用。由此，某些学者支持Th17细胞是治疗SLE的一个有希望的靶点。然而，体内试验表明，中和IL17将诱导其他效应细胞浸润而引发炎症加剧。因此，在临床上，为治疗SLE而拮抗Th17细胞所造成的影响值得讨论。此外，在SLE患者体内，效应T细胞扩增总是与Treg细胞的耗竭和功能异常密切相关，因此，李教授等推测，治疗SLE，应注意调节Th17和Treg细胞间的免疫平衡。
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| 图A 手部动脉走行图，灰色线为掌浅弓及其分支，黑色线为掌深弓及其分支，可见拇指主要有掌深弓供血，而其余四根手指主要为掌深弓供血 |
| 图B 1-8分别代表从食指方向开始算起的4根手指两侧的8支指动脉血管 |
| 图C 手指动脉截面积测量：在 近端指尖关节层面进行人工测量（C1)，将待测量图像放大到最大以减小测量误差（C2） |
| D-E 33岁女性正常志愿者（D)和28岁SSc女性患者的MRA MIP 图像（E），前者清晰显示了8支指动脉血管，边界清晰锐利，后者仅显示了3支血管，且血管未达远端指尖 |
磁共振血管造影术 可判断SSc患者微血管受累程度
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