GAWS研究疾病的价值是否被高估
2017-09-04 Nature自然科研; Nature自然科研
研究人员表示，大规模分析只是找出“外围”基因关联，并不能对生物研究带来很大贡献。通过对比大量患病者和未患病者的基因组，应能鉴定出与该疾病相关联的基因变异。这就是全基因组关联研究（GWAS）背后的理论。十多年来，研究人员一直利用它来寻找基因与疾病（如精神分裂症和类风湿性关节炎）的关联。但是现在，一篇分析报告对此发出挑战，使这种研究方法的未来蒙上阴影，并对投资者是否应继续向这些实验投入更多资金提出质疑
研究人员表示，大规模分析只是找出“外围”基因关联，并不能对生物研究带来很大贡献。
通过对比大量患病者和未患病者的基因组，应能鉴定出与该疾病相关联的基因变异。这就是全基因组关联研究（GWAS）背后的理论。十多年来，研究人员一直利用它来寻找基因与疾病（如精神分裂症和类风湿性关节炎）的关联。但是现在，一篇分析报告对此发出挑战，使这种研究方法的未来蒙上阴影，并对投资者是否应继续向这些实验投入更多资金提出质疑。
全基因组关联研究在大样本的基础上寻找与某些疾病或性状相关联的DNA变异。 Sandor Csudai/Getty Images
GWAS的规模正在迅速扩张，其研究范围动辄覆盖上万，甚至数百万的病人（参见“全基因组关联研究热潮”）。但是美国斯坦福大学的遗传学家Jonathan Pritchard表示，生物学家可能会发现，研究规模的扩大只会让人们发现更多对疾病影响微不足道的基因变异——或叫“匹配项”。他提出，GWAS有可能将普通的疾病与成千上万的DNA变异联系在一起：也就是说，每一个碰巧活跃在病变组织中的DNA区域都可能与疾病有关联。
在6月15日发表于《细胞》期刊的一篇论文中，Pritchard和其他两位遗传学家提出，许多GWAS匹配项与疾病并没有特别的生物关联，因此无法被当作有效的药物靶标。实际上，这些“外围”变异很有可能是通过复杂的生化调控网络来影响与疾病有更直接联系的“核心”基因的活动。
“而一直以来，人们对GWAS的隐含假定是当你找到匹配项时，它们与你研究的疾病有直接关联，”他说，“当你开始认为组织中表达的所有基因都能影响疾病时，那么每一个基因背后都存在一个简单的生物联系就变得站不住脚。”
许多遗传学家认为Pritchard的观点可能是正确的——并承认他说出了大家的担忧：由于对生化网络的理解存在空白，解读GWAS结果存在一定困难。美国纽约基因组中心的人类遗传学家Joe Pickrell说：“我认为这个观点相当合理。除非我们弄清这些网络是如何连接的，不然我们可能不会有任何重要发现。”
Pritchard认为，研究人员和资助者应该将精力花在绘制细胞中的调控网络上，而不是进一步增加GWAS的数量，扩大GWAS的规模。他还说，希望找出基因和疾病关联的生物学家应该重点鉴定直接导致病症的变异；有些变异十分罕见，GWAS无法发现它们。
GWAS谜团
GWAS已经鉴定出一些会引发肥胖等疾病发病风险的基因，但同时也生出了一些棘手问题。GWAS发现的大部分遗传突变似乎并不编码合成蛋白质的基因，因此也就很难解释它们与某种疾病或性状的联系。即使是有较强遗传性的性状——意味着具有较大的遗传影响——GWAS发现的所有DNA变异的总体影响并不能彻底解释它们在不同人身上表现出的差异。比如，2014年一项涉及25万人的研究鉴定出了将近700种与身高有关的DNA变异，但是它们只能解释人群中16%的身高差异。
Pritchard团队在发表于《细胞》的论文中，重新分析了2014年研究所得的数据。研究人员估计有多达10万个单碱基DNA变异能够影响人的身高，但是单个影响微乎其微；平均每个只能对身高产生大约0.1毫米的影响。这些变异一般存在于不编码基因的区域，但是这些区域却能影响编码基因区域的活动。
研究人员还重新分析了精神分裂症、类风湿性关节炎和克罗恩病的GWAS数据。他们在与疾病相关联的特定细胞中的DNA区域发现了GWAS匹配项：精神分裂症为神经元，两种自身免疫疾病为免疫细胞。但是团队也发现，在多种身体组织中活跃的DNA区域和只在神经元或免疫细胞中活跃的DNA区域都有同样的可能成为GWAS匹配项。这就进一步佐证了一个想法：大规模的GWAS研究只是简单地选出了对基因调控有影响的大部分DNA变异，而且这些变异碰巧在疾病相关细胞的广泛功能中发挥了作用，而不是在与疾病有关的特定活动中发挥了作用。
但是一些遗传学家表示，这并不意味着研究人员应该停止GWAS。英国牛津大学的人类遗传学家Mark McCarthy表示，虽然GWAS的匹配项对疾病可能只产生外围影响，但是如果能鉴定更多匹配项，科学家就能编织出某种疾病的生物网络并弄清它们是如何互相影响的。目前，他正在针对2型糖尿病开展GWAS，涉及人数达100万左右。“我们开展规模更大的GWAS时，并非漫无目的的，”他说，“而是受到来自GWAS的大量生物信息的启发。”
美国波士顿儿童医院的人类遗传学家Joel Hirschhorn说不是所有大型GWAS发现的匹配项都是外围的。Hirschhorn联合领导了上述2014年的身高研究。他指出，该研究发现了一个重要生长因素的基因关联，而此关联之前并未被规模较小的GWAS识别。
但是美国约翰霍普金斯大学的人类遗传学家Aravinda Chakravarti希望这篇论文能挑战他所称的基因组学研究中的 “牛仔态度”，即强调收集更多的基因关联，而不重视理解它们背后更深刻的生物学含义。“这是一篇出色的论文，因为它就像是一个警示，作为科学家，我们时不时地需要这样的提醒。”
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