快速一览：近期精神分裂症相关研究进展
2017-02-19 MedSci MedSci原创
精神分裂症是一种以幻觉、幻想、情感失调和认知功能障碍为主要特征的精神疾病，具有较高的遗传性，影响全球约1%的人口。据估计，约30%的精神分裂症患者对药理治疗无缓解，被认为是难治精神分裂症。1月匆匆过去，梅斯医学小编汇总了1月以来精神分裂症最新研究进展，与大家分享。【1】Meta分析：联用维生素和矿物质能否治疗精神分裂症？一项2月16日在线发表于Psychological Medicine（影响
精神分裂症是一种以幻觉、幻想、情感失调和认知功能障碍为主要特征的精神疾病，具有较高的遗传性，影响全球约1%的人口。据估计，约30%的精神分裂症患者对药理治疗无缓解，被认为是难治精神分裂症。
1月匆匆过去，梅斯医学小编汇总了1月以来精神分裂症最新研究进展，与大家分享。
一项2月16日在线发表于Psychological Medicine（影响因子 5.491）的系统综述及meta分析中，来自英国曼彻斯特大学等机构的研究者系统检索了2016年7月前多个主流学术数据库的研究，目标为所有探讨维生素和/或矿物质针对精神分裂症症状疗效的英文随机对照研究；这些研究比较了常规药物治疗+维生素/矿物质相比于常规药物治疗（+安慰剂）的疗效，直接比较保健品与抗精神病药的研究被排除在外。研究者使用随机效应meta分析计算了营养素相比于安慰剂疗效的标准化均数差（SMD）。
这是首项探讨联用维生素及矿物质针对精神分裂症患者疗效的meta分析。结果提示，在改善精神分裂症患者总体症状方面，抗氧化维生素、肌醇及矿物质与安慰剂无显着差异。汇总结果提示，B组维生素可能有效，但研究异质性很高，影响结果的外推性。
本项研究的另一个重要启示是，B组维生素应尽早应用，其疗效与精神分裂症病程呈负相关。事实上，针对鱼油的研究也有类似发现：初发精神分裂症患者有效，而慢性患者无效。初次发作可能是联用营养素干预的理想时间，此时抗精神病药的疗效也相对较好，对功能康复的需求也更高。
近期，一项发表在权威杂志LANCET上的研究旨在评估新一代抗精神病药卡利拉嗪对成年患者阴性症状的效果。
研究结显示：自2013年5月27日至2014年11月17日，筛选533例患者，461例（86％）患者随机接受治疗（卡利拉嗪230例，利培酮231例）。 460被包括在安全群体中（一个患者在研究药物摄入之前中止）。在卡利拉嗪组中，230名患者中的227名（99％）以及在利培酮组中230名患者中的229名（99％）包含在修改的意向治疗人群中（每组完成26周治疗的有178名[77％]） ）。
卡利拉嗪的平均日剂量为4.2mg（SD 0.6），利培酮为3.8 mg（0.4）。在使用卡利拉嗪治疗中的123名（54％）患者以及使用利培酮治疗的131名（57％）患者中报道了在治疗中出现的不良事件（例如失眠，静坐不能，精神分裂症恶化，头痛，焦虑）。
使用卡利拉嗪治疗组使得PANSS-FSNS从基线到第26周的最小二乘平均变化大于利培酮治疗组（卡利拉嗪为-8.90分，利培酮为-7.44分，最小二乘均数差为-1.46,95％CI -2.39至-0.53; p = 0.0022;效应大小0.31）。利培酮组中的一名患者因出现与治疗无关的死亡。此项结果支持卡利拉嗪治疗精神分裂症的阴性症状中有一定疗效。
2017年1月，发表在BMJ上的一项研究比较了5年专业早期干预（SEI）与标准2年SEI联合3年常规治疗对首次发作精神分裂症谱系障碍的作。结果令人失望，延长SEI治疗的效果较差。
这是一项随机、优势、平行试验，结局评估设盲。在外部站点采用中央化和计算机化随机生成隐藏的随机序列。2009至2012年间，从丹麦6个OPUS小组招募受试者。OPUS小组为丹麦诊断为精神分裂症谱系障碍的所有患者提供SEI治疗。400名平均年龄为25.6岁（标准差4.3）的受试者（51%为女性）被随机分配至5年SEI（实验干预；n=197）或2年SEI联合3年常规治疗（对照；n=203）
本试验检测了SEI治疗首次精神分裂症谱系障碍患者长达五年；先前试验发现治疗效果能维持1～3年。延长SEI治疗具有较少效果，这可能是因为给对照受试者提供了较高水平的治疗，并且开始专业治疗较晚。
尽管抗精神病药可能是推手之一，但早在此类药物问世前的19世纪，已有人观察到精神分裂症与糖尿病的相关性。近些年来，人们一直在探索精神分裂症患者是否“天生”更容易罹患2型糖尿病，而非病程长期迁延或用药等混杂因素的影响。然而，当前研究普遍存在种种局限性。为探讨这一话题，伦敦国王学院Toby Pillinger等开展了一项系统综述和meta分析，旨在探讨初发精神分裂症患者是否已经存在血糖稳态受损的表现，研究于1月11日在线发表于JAMA Psychiatry。
研究者系统检索了EMBASE、MEDLINE和PsycINFO数据库，所纳入的研究均采用病例对照设计，受试者为完全未使用抗精神病药或用药时长≤2周的初发精神分裂症患者及健康对照。研究者比较了以上两组空腹血糖、口服葡萄糖耐量测试（OGTT）血糖水平、空腹血胰岛素及糖化血红蛋白水平（HbA1c），对上述数据进行了随机效应荟萃分析，并计算了标准化均数差。具体统计分析方法详见文献全文。
本项荟萃研究显示，精神分裂症患者在发病时既已存在空腹血糖的升高、糖耐量受损、空腹胰岛素及胰岛素抵抗水平的升高。除生活方式外，其他很多因素也可能参与了这一相关性。例如，精神分裂症及2型糖尿病患者均与早期发育障碍相关，如低出生体重、早产、妊娠期糖尿病及母亲营养不良/肥胖等。1944-45年的荷兰饥荒及1959-1961年的中国自然灾害均证实了上述观点：妊娠早期恰逢饥馑时代的个体罹患精神分裂症的风险近乎翻番，日后罹患糖耐量受损的风险也显著升高。
应激及高皮质醇血症也可能参与了两者的相关性：相比于对照，未用药的初发精神分裂症患者基线皮质醇水平显著升高，而皮质醇唤醒应答水平更低。此外，两者也可能存在共同的遗传易感性：精神分裂症患者亲属罹患2型糖尿病的风险更高，全基因组研究显示两者存在共同的易感性基因。
无论机制如何，本项研究显示精神分裂症患病早期即与糖稳态受损相关；患者罹患2型糖尿病风险的升高不仅仅是病程迁延或抗精神病药治疗的结果。鉴于很多抗精神病药可恶化糖调节受损，选择适宜的抗精神病药及使用适宜剂量对于降低治疗的代谢副作用具有重要意义。另外，临床医师应就饮食、锻炼、糖尿病筛查等开展患者教育，并提供早期生活方式及药物干预，以预防患者向2型糖尿病进展的风险。
日本药企大冢（Otsuka）近日宣布，已向日本劳动卫生福利部（MHLW）提交了精神病药物Rexulti（brexpiprazole）的新药申请（NDA），该NDA寻求批准Rexulti在日本上市销售，用于精神分裂症（schizophrenia）成人患者的治疗。
Rexulti是一种每日一次的口服药物，由大冢发现，由大冢与丹麦药企灵北（H.Lundbeck）合作全球开发。在美国，Rexulti于2015年7月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准：（1）作为一种辅助药物用于重度抑郁症（MDD）成人患者的治疗；（2）用于精神分裂症（schizophrenia）成人患者的治疗。2016年9月底，FDA进一步批准扩大Rexulti的药物标签，用于精神分裂症成人患者的维持治疗。
业界对Rexulti的商业前景十分看好，彭博社之前发布《2015年新药中的重磅炸弹》，预测了11个已经在2015年获批或可能获批的新药在2020年的销售额，Rexulti名列其中，彭博社预计该药在2020年的销售额将达到11.2亿美元。另外，Rexulti也被列入路透社发布的《2015最值得关注的药品预测》名单，该机构预测Rexulti在2019的销售额将达到13.53亿美元。
在临床研究中，与安慰剂相比，Rexulti能够使精神分裂症患者的疾病症状和生活质量实现统计学意义的显著改善。目前，Rexulti治疗重度抑郁症（MDD）和精神分裂症的确切作用机制尚不明了，该药的疗效可能是通过5-HT1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂活性、血清素5-HT2A受体的拮抗剂活性联合介导。此外，Rexulti除了对这些受体表现出高亲和力（次纳摩尔，subnanomolar），针对去甲肾上腺素α1B/2C受体也表现出高亲和力。
近日发表在Psychological Medicine的一项新的研究指出精神分裂和使用大麻之间存在联系。不仅是有精神分裂倾向的人更易尝试大麻，而且大麻可能增加症状发展的风险。
研究表明使用大麻在精神病患者中比在普通人群中更常见，并可能增加精神病症状的风险。其使用和精神病症状有关联，如偏执狂和妄想，高达40%的使用者。
团队中的一员，Marcus Munafò教授猜测“和精神分裂相关的某些行为和症状可能被大麻的作用缓解。”换句话说，使用大麻可能是这类人群的一种自我用药。另一种解释是“精神分裂症的高危人群可能更多地享受大麻的心理影响。
“大家越来越一致认为大麻的使用可能会增加发展精神分裂症的风险。我们的研究结果支持这一点，但也表明那些处于精神分裂症风险增加的人更可能首先尝试大麻。
众所周知，从神经解剖学角度而言，脑组织减少是精神分裂症的显著特点之一。然而，近期一项神经影像学研究显示，精神分裂症患者的大脑在组织丢失的同时也具有重塑能力，或许可以在一定程度上对抗疾病发展。该研究5月26日发表于《Psychological Medicine》。
该研究共同一作及通讯作者、加拿大Lawson健康研究所Lena Palaniyappan博士表示：“这一研究为我们带来新的希望，提示或可利用大脑可塑性的策略治疗精神分裂症，并扭转了当前精神分裂症脑损失不可逆的观念。”
湖南师范大学郭水霞教授为研究共同一作，复旦大学冯建峰教授为通讯作者。
Palaniyappan医生介绍称，磁共振成像（MRI）已明确证实，精神分裂症患者脑灰质厚度减少，表明脑组织的损失：“这种减少同时见于经治及未治疗的患者，提示目前治疗手段无法逆转脑组织损失的趋势。我们的研究旨在确认，患者脑组织在减少的同时是否也伴随着某些微妙的增长。”
“这一发现的重要性不仅在于研究的新颖性与严谨性；某些针对性的治疗手段或可更好地解决某些核心病理改变，而上述发现为此指明了方向。”加拿大伦敦健康科学中心首席精神病学家Jeffrey Reiss博士表示，“100年前被称为早发性痴呆的精神分裂症症状看似逐步恶化，然而脑可塑性与相关疗法的发展将带给我们新的乐观情绪。”
Palaniyappan医生表示，对此单一横断面研究结果应谨慎解读，若干问题仍悬而未决，“脑组织的微弱增加究竟是代偿作用还是额外的病理现象，尚需未来研究加以澄清。此外，尽管临床医生很少看到精神分裂症患者症状完全逆转，但仍存在相当多的患者在完全康复后再未复诊。我们确实需要了解这种弹性背后的机制。我认为这是精神分裂症拼图中最为重要却未得到足够重视的一块。”
哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院医学中心(CUMC)的Alan Brown博士指出，孕妇吸烟易导致孩子今后患精神分裂症。研究发表在 Psychiatry。
研究人员对1983-1998年出生于芬兰的活产婴儿进行了调查，他们发现，在调整性别、出生日期和居住地等因素后，共有977名婴儿今后患有精神分裂症。研究者采集了参与者母亲在孕早期和孕中期的血液标本以分析可替宁（尼古丁的生物标志物）的存在，并借此分析她们是否在孕期吸烟。
研究人员发现，可替宁含量较高的孕妇生育的孩子患精神分裂症的风险更大。相比暴露尼古丁较少的孕妇而言，较多暴露于尼古丁的孕妇的后代患精神分裂症的风险增加38%。
该研究提供了十分明确的证据，在孕期吸烟与后代精神分裂症相关联。 如果提早预防可降低宝宝今后患精神分裂症的风险。
在线发表于《美国精神病学杂志》的研究中，来自美国哥伦比亚Mailman公卫学院的研究者开展了一项基于人群的巢式病例对照研究，即芬兰精神分裂症产前研究，旨在探讨母亲的尼古丁暴露情况与后代罹患精神分裂症风险的相关性。研究针对芬兰1983-1998年间出生的所有存活个体，并纳入了977名精神分裂症后代及出生日期、性别及居住地匹配的对照，两组比例为1:1。母亲的尼古丁暴露情况基于前瞻性测定的孕早期及孕中期血清可替宁（cotinine）水平加以评估，这些血清样本储存于芬兰国家卫生福利研究所的生物样本库。
此研究显示，产妇尼古丁暴露与后代罹患精神分裂症风险显著相关，且中至重度尼古丁暴露可升高后代罹患该病的风险。此外未发现孕妇低体重与后代精神分裂症风险之间存在关联，也未得到父母精神分裂症或其他精神疾病史对尼古丁暴露效应值存在影响的证据。这是首项基于生物标记物研究胎儿尼古丁暴露与精神分裂症关联的研究。
该结果与此前理论一致。吸烟母亲的后代可出现精神运动性迟缓、注意力缺失、言语学习及图形记忆受损、IQ降低。较低IQ及其他神经认知功能改变已被证实与精神分裂症相关。研究已发现产前尼古丁暴露可导致胎儿脑抑制神经元发育异常，这是引起精神分裂症的主要病理生理机制。尼古丁与神经元烟碱样乙酰胆碱受体结合，可对胎儿的脑发育造成影响。另外，孕期尼古丁暴露可降低胎儿全脑及特定区域的细胞数量，诱导神经递质系统失调及神经形态改变。人类研究还发现，产前吸烟与后代脑结构变化有关，包括皮质变薄及胼胝体体积减少，这些脑异常与精神分裂症也存在关联。尼古丁还会影响子宫胎盘灌注、降低氧气供应，从而引起胎儿缺氧。
通过以上多条生物途径，妊娠期尼古丁暴露升高了后代精神分裂症的罹患风险。此研究结果若经复制证实，可能具有深远意义，通过控制孕妇的吸烟频率降低精神分裂症的发病率，可对公共健康产生重要的影响。未来研究应进一步排除潜在的混杂因素，并可将研究范围推及双相障碍、孤独症及其他精神疾病。
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