默沙东口服骨质疏松症药物MK-5442中期试验失败

在一项2期剂量范围研究中，患有骨质疏松症的绝经后妇女使用默沙东的口服钙敏感受体拮抗剂试验药物MK-5442进行治疗，显示骨形成指标增加，但这款药物不能提升骨密度(BMD)。据挪威奥斯陆的医学博士Halse及其同行称，到第6个月时，接受该试验药物治疗的患者其血清前胶原1N端肽(s-P1NP)水平与安慰剂组相比有明显增加。

试验中，随机接受7.5、10或15mg/天药物治疗的妇女与安慰剂相比，s-P1NP水平分别高21%、40%和57%。但在第6个月时，股骨颈、腰椎、全髋或转子的BMD未发现有明显增加，研究者在《临床内分泌学与代谢杂志》网络版上报道称。

虽然甲状旁腺素(PTH)持续增加可导致骨流失，但短暂的提升可导致更好的骨形成，人工合成PTH、合成重组PTH及特立帕肽可有效地增加骨的再建。然而，这些制剂可能不方便，因为它们需要每天注射使用，Halse与其同行指出，这些药物在理论上还有安全性问题。这些因素已促使了口服替代药物钙敏感受体(CaSR)拮抗剂的开发。

其中一款产品Ronacaleret可诱导血清PTH水平的升高，但血清PTH水平升高持续时间与使用特立帕肽相比要长，也可能太长，因为这种药物一年的治疗不能导致绝经后妇女的骨量增长。

然而，“拥有明显较短血浆半衰期的CaSR拮抗剂可诱导PTH分泌，分泌的量足够大也足够在短期内刺激产生一种Osteoanabolic响应，类似于人PTH或特立帕肽的药理剂量，”Halse与同行假定。

MK-5442是一种可供口服使用的短效CaSR拮抗剂，它在动物及早期人类研究中已显示出良好效果。为了进一步评价其有效性及安全性，Halse及同行招募了383名之前接受过骨质疏松症治疗的绝经后妇女。

这项在多国进行的研究曾打算持续两年，但当日本一项类似试验发现这种药物几乎没有收益时就提前终止了。目前研究中的患者平均治疗周期为6至12个月。这项研究的方案设计要求随机配给患者安慰剂或每天2.5、5、7.5、10或15mg的MK-5442，加上1200mg的钙和800IU的维生素D。

受试者的平均年龄是67，大多为白种人，她们平均的腰椎T分数基线值为-2.8。总共有112名妇女之前经历过133处骨折。开始的一周，发现血清PTH水平出现剂量依赖性的1小时峰值升高，水平从52 pg/mL增长到128pg/mL。1小时峰值升高之后接着是3.5小时的降低，但到不了初始剂量水平。血清钙及1，25-二羟基维生素D水平也升高并保持上升。

使用更高剂量MK-5442，P1NP水平的增加已在第一个月时能够发现，但另一种骨形成标志物血清骨特异性碱性磷酸酶直到第三个月时才上升。到第六个月时，安慰剂组与MK-5442两个最高剂量组的差异是23%和19%。

骨吸收标志物1型胶原蛋白C端肽(CTx)及1型胶原蛋白N端肽(NTx)在使用最高药物剂量的最初时其水平出现下降，然后逐步升高。到第6个月时，10 mg与15mg剂量组与安慰剂组发现血清CTx分别有21%与34%的组间差异，15mg剂量组与安慰剂组相比NTx有20%的差异。

“使用MK-5442时骨形成标志物的增长与使用特立帕肽治疗期间所观察到的骨标志物增长相比明显较低，”在第一个月时，P1NP低两倍，每第6个月时低三至四倍。在各种治疗组，总体的安全性类似，但因血钙过高，要求10mg与15mg剂量组的剂量降低16%和33%。高钙血症的发作均无症状。

“有几个因素可能导致MK-5442不能使骨密度增加。这包括更小的PTH峰值浓度及使用MK-5442后与使用特立帕肽或外源性PTH相比更长时间的PTH升高，”研究人员评论称。只有最低剂量与可预测的PTH水平回归正常有关，他们强调称。

相比之下，皮下注射特立帕肽30分钟之后可看到PTH水平峰值，随后迅速回归到基线水平，这是一种与后来骨量的增加及骨折风险降低相关的模式。

这款药物的开发商默沙东尚未表示是否继续研发CaSR拮抗剂类药物用于骨质疏松症。然而，MK-5442已被该公司发布的临床在研产品目录中撤销，现在唯一的骨质疏松症药物与它有不同的作用机制。

原始出处

Nancy Walsh.Oral Bone Drug Fails in Osteoporosis.medpage today. 2014