大脑待机时在干啥？Science同日两篇文章阐述睡眠意义

我们在宝贵的生命中抽出三分之一的时间用来睡觉。但是，睡眠的意义仍然是一个谜。2月3日，发表于Science上的两项研究共同从突触重塑角度阐述了睡眠的意义。

睡眠过程中突触收缩

我们为什么需要睡觉？科学家们对这一问题众说纷纭。来自威斯康辛-麦迪逊大学的两位科学家Chiara Cirelli和Giulio Tononi认为，动物在清醒时学习、处理各种信息，这些持续性刺激使突触连接越来越强，这一过程在学习记忆中起着关键作用。为了确保突触不会因此过度饱和以及神经信号和记忆消失，动物需要在睡眠过程中弱化突触，以抵消清醒时的突触强化，才能让大脑反复学习新鲜事物，这就是突触动态平衡假说（SHY）。

为了证实他们的假说，Chiara Cirelli和Giulio Tononi进行了一项为期4年的研究。研究团队使用扫描电子显微镜重建小鼠大脑皮层两个区域中的6920个突触，并测量它们的大小。他们发现，在睡眠中大部分突触尺寸缩小了18%。虽然80%的突触都在睡眠中收缩，但这种收缩是选择性的。那些较强大的突触不易出现收缩，它们可能与大脑中最稳定的记忆痕迹有关。

突触在睡眠期间收缩    图片来源：参考资料1

Homer1a调控睡眠觉醒周期中突触后受体蛋白水平

另一项来自约翰•霍普金斯大学的研究则进一步阐述了睡眠重塑突触的分子机制。博士后研究员Graham Diering领导的研究团队将焦点放在负责学习及记忆的脑区：海马和皮质。他们分别从睡眠和觉醒的小鼠大脑突触中纯化受体蛋白。结果发现，在睡眠过程中，突触后谷氨酸受体蛋白水平下降20%。

Homer1a依赖的谷氨酸受体蛋白调控   图片来源：参考资料3

为了进一步确认哪些分子参与了这一过程。研究团队转向了一种名为Homer1a的蛋白。研究表明，该蛋白在调节睡眠觉醒及神经元的稳态缩小过程中扮演着重要角色。和清醒小鼠相比，睡眠小鼠突触中的Homer1a水平高了250%。而在基因敲除Homer1a的小鼠中，谷氨酸受体蛋白水平在睡眠中下降的现象不复存在。

为了进一步确认Homer1a在小鼠睡眠和觉醒中的作用。研究人员将目光投向驱动大脑觉醒的神经递质——去甲肾上腺素。通过阻断或增强去甲肾上腺素作用，研究人员在体外和在体实验中都发现，去甲肾上腺素水平越高，Homer1a越远离突触；而去甲肾上腺素水平下降，Homer1a就聚集在突触部位。此外，在睡眠剥夺的小鼠大脑突触中，Homer1a水平更高。这意味着Homer1a对动物的睡眠需求十分敏感，而并非取决于一天中的时间。

Diering强调，睡眠需求由腺苷控制，当动物清醒时，腺苷在脑内积累，并引起困倦。（咖啡因正是通过直接干扰腺苷影响人的睡意）。当小鼠在睡眠剥夺期间被给予阻断腺苷的药物时，Homer1a水平在其突触中不再增加。

模式图   图片来源：参考资料3

阻断突触收缩可能导致动物记忆混乱

为了进一步确认睡眠期间突触收缩在学习和记忆过程中的关键作用，研究人员测试了突触不能收缩的小鼠的学习能力。他们将小鼠置于不熟悉的场所，当小鼠觉醒时或睡觉前给予轻度电击。其中。部分小鼠被给予防止突触收缩的药物。

当一只未被给药的小鼠在睡前接受电击，它的大脑将经历突触缩小的过程，并将电击所在场所与电击事件关联起来。当它们来到同一场所时，由于惧怕再次被电击，它们大约25％的时间处于不敢动弹的恐惧状态。当被放置在不同的场所时，它们的不动时间降至9％，这可能是因为小鼠能够相对较好地区分两个场地之间的差异。

可以预见，那些被给予药物的小鼠在睡眠期间突触不能正常缩小，因而它们的记忆将会更弱，在被电击的场所中的不动时间理应更短。但Diering惊奇地发现，当这些小鼠回到电击场所时，它们的不动时间反而增长（40％）。但是，当来到一个新场景中，药物处理的小鼠不动时间也相应增长（13％）。当在小鼠醒来后给予电击，给药与否对新旧场景中的不动时间均没有影响，这进一步证明只有在睡眠期间才会发生突触收缩。

“我们认为，给药小鼠的电击记忆更强，因为它们的突触不会缩小，但是其他的各种记忆也保持强烈，所以小鼠会感到困惑，并且不能轻易地区分两个场景， ”Diering说， “这正说明了为什么睡觉可以让你头脑清晰。”

该研究的主要作者Huganir教授表示，睡眠仍然是一个大谜团。 “在这项研究中，我们只研究睡眠期间大脑的两个区域发生了什么，在其他区域甚至整个身体都可能发生同样重要的过程。”他补充说。

需要进一步探索的是，学习和记忆如何受到睡眠障碍以及其他影响睡眠的疾病，如阿尔茨海默病和自闭症的影响。Huganir还表示，苯二氮卓类药物和其他镇静药物，如肌肉松弛剂和睡眠辅助剂，已知可以阻止突触稳态收缩，因此可能干扰学习和记忆，不过这一想法尚未通过实验测试。

原始出处：

Luisa de Vivo, Michele Bellesi, William Marshall,et al.Ultrastructural evidence for synaptic scaling across the wake/sleep cycle.Science  03 Feb 2017

Graham H. Diering, Raja S. Nirujogi,et al.Homer1a drives homeostatic scaling-down of excitatory synapses during sleep.Science.  03 Feb 2017.