Lancet：Framingham心脏研究发展历程和成效

2013年9月29日，Framingham心脏研究迎来了65周年纪念日。在此期间，Framingham心脏研究研究为心血管流行病学和危险因素提供了大量的信息。该研究初衷与罗斯福总统的心血管疾病史密切相关。本篇回顾了Framingham 心脏研究和开展历程，以及该研究在高血压、心衰等方面做出的卓越贡献。

背景

心血管疾病是高收入国家最常见的死因。全球而言，1990至2010年死于心血管和循环系统疾病的人数增长了1/3，到2015年，心血管事件将占所有死因的1/3。流行病学研究在阐明心血管疾病发病诱因和预防方面扮演着重要的角色。

Framingham 心脏研究的起源：

至20世纪40年代，心血管疾病是美国人的主要死因（占所有死因的一半）。由于对预防和治疗心血管疾病认识甚少，大部分美国人认为死于心脏病是不可避免的。富兰克林· 德拉诺·罗斯福总统（1933-1945）同样无法幸免，由于未明确诊断和进行危险因素治疗最终导致心衰。

本文将呈现在罗斯福总统猝死之前，接受的治疗是如何体现20世纪中叶对心血管疾病认识的匮乏。一系列事件促成了1948年Framingham 心脏研究的创立。

1932年，罗斯福竞选办公室发表声明称罗斯福血压已达到140/100mmHg，但未接受任何治疗。由于缺乏对心血管疾病的认识，1933年罗斯福雇佣一名耳鼻喉科专家（Admiral Ross McIntyre）作为私人医生，因为当时认为主要是头痛和静脉窦的问题。

1935年至1941年，罗斯福总统血压由136/78mmHg逐渐升至188/105mmHg，在此期间，他致力于国家卫生研究所（NIH）新建立的Bethesda。尽管罗斯福总统血压逐渐升高，但McIntyre坚持认为总统身体健康，血压也未高于正常（对于总统这个年龄段的男性）。但是，罗斯福总统病情确实已经逐渐恶化。

1944年3月27日，诺曼底盟军登陆计划正在进行中，而罗斯福总统因劳力性呼吸困难、出汗和腹胀住院。心脏病专家Howard G Bruenn（美国仅有的数百名心脏病专家之一）负责治疗罗斯福总统。

Bruenn注意到罗斯福总统轻度紫绀，血压186/108mmHg，胸片提示心影增大，并给出初步诊断“高血压、高血压性心脏病、心衰”。但是，Bruenn医生的治疗手段有限，仅建议服用洋地黄药物并减少食盐摄入。

罗斯福总统最初拒绝Bruenn医生的建议，但最终还是服用了洋地黄，一些症状得到缓解，2周后胸片提示心影减小。但是，治疗1个月后，罗斯福总统血压在苯巴比妥治疗无效的情况下升至240/130mmHg。

1945年，罗斯福总统与丘吉尔和斯大林参加了雅尔塔会议协商战后德国以及未来联合国的管理问题。Moran（丘吉尔的私人医生）在日记中写道，“罗斯福总统看起来十分虚弱，并出现了动脉硬化的所有症状，只有几个月的存活时间。美国人不相信他将死去，她女儿认为他并没有真正生病，他的私人医生支撑着他女儿的观点”。

正如Moran预言，罗斯福总统于1945年4月12日去世，享年63岁。死因为脑出血（血压300/190mmHg）。和无数美国民众一样，罗斯福总统最终屈服于心血管疾病。

1948年6月16日，Harry Truman总统将国家心脏法案列入法律，美国国会在该法案中声明：“心脏和循环疾病（包括高血压等）严重威胁国民健康，是美国人民的主要死因，占所有死因的1/3以上。”

法案拨款50万美元进行20年的心脏病流行病学研究，并且成立国家心脏研究所（现在的国家心、肺和血液研究所）。

研究地点的设立：

1947年，立法者起草国家心脏法案之时，美国公共卫生服务机构授权Gilcin Meadors（官员兼医生）制定流行病学研究提案。尽管该研究最初针对缺血性心脏病，Meadors将提案定义为“研究‘正常’或未选择人群冠脉疾病的情况，通过临床、实验室检查和长期随访明确促进疾病发展的相关因素。”研究最初预算为94350美元。

马萨诸塞州综合医院的White教授和哈佛医学院的Rutstein教授主张该流行病学研究设立在弗雷明汉，马萨诸塞州。因为弗雷明汉地理位置理想，当地医生对该研究热情十足，而且弗雷明汉在地域上接近哈佛医学院。另外弗雷明汉已由农业社区已转变成为工业城镇，有着28000名中层阶级居民，大部分源于欧洲，被认为是20世纪40年代美国的代表。

1947年10月12日，美国公共卫生服务开始资助马萨诸塞州的研究，联合国家健康部门和哈佛医学院，提供专业和技术指导。1947年11月，Framingham正式成为研究基地。

Meadors教授成为Framingham Heart Study的首位主席，研究扩展到哈佛医学院之外后，Meadors雇佣McKeever护士，拜访了家长教师会，教堂和民间团体，纳入当地志愿者扮演电话销售员，呼叫镇上所有电话号码。

1948年9月29日，Framingham Heart Study检查了自己的团队，目的在于测试日程安排、程序、设备和技术。1948年10月11日，研究官方检测了第一位参与者。这一基础为该队列研究的长期随访做了铺垫。

Framingham Heart Study的早期：

Framingham Heart Study是心血管流行病学研究方面的的首个长期研究（除了最终以失败告终的James Mackenzie长期随访St Andrews镇居民的健康状况研究）。该研究始于20世纪40年代晚期，研究最初旨在决定该研究是作为认识心脏病的观察性研究还是专注于预防当地居民心脏病的研究。最终，由于缺乏有效干涉，观察性研究取得优势。

第一次检测之后的数月内，新成立的国家心脏研究所控制该研究。Meadors教授负责建设基础设施，尽管国家心脏研究所在确保研究最初科学稳固方面作用更大。

Moore教授，国家心脏研究所的生物统计学主任，为该研究长期随访设计了原始数据模型。意识到测量人群疾病发生率需要随机样本之后，Moore将研究方法从诱导志愿者转变为主动招募镇上成年人随机样本。

该研究的主办单位也需要社区和当地医生的支持。执行委员会（由15名成员组成）代表镇上不同人群（商人、社区领导等）建议不要将家庭拆开研究，所有年龄在30-60岁之间的家庭成员均应纳入。由当地医生组成的专业资讯委员会要求研究人员不要治疗或提供建议给任何参与者，取而代之的是，研究人员给每一位参与者的私人医生诊断信息。

原始队列在1948至1952年间完成招募，由5209名28-62岁居民组成。与当代流行病学女性数量极少甚至没有相反，女性超过一半。通过每天访问两家Framingham医院完成住院情况记录，而死亡记录通过搜索报纸，与私人医生联系或验尸报告等完成。

1957年Framingham研究报道了首个主要发现，即定义高血压为血压≥160/95mmHg，研究人员发现高血压人群冠心病发生率升高近3倍，几年后，研究人员发现卒中也是高血压的主要结局之一。

尽管出现了这些早期研究报道，但大多数人仍认为血压允许值上限为100+年龄。对于年龄≥70岁人群而言，一些人认为可接受的收缩压上限为210mmHg，舒张压上限为120mmHg。

这些坚定的信念源于对流行病学方法的不确信， 1962年美国心脏病协会AHA上成立流行病学委员会时受到挑战很好的说明了这一点。对于Framingham Heart Study的质疑在于研究人群是否代表美国大众，以及该研究的以家庭为基础的方法。

生存之战：

1966年，20年的资助承诺接近尾声，国家心脏研究所成立委员会来验收研究成果。Dawber教授感觉到可能不能顺利通过评估，也因此可能损失每年336000美元资助费，他开始到波斯顿大学筹集个人基金继续该研究。

事实证明，Dawber教授的担忧是有正确的，1969年5月27日，在专家委员会仍支持该研究的情况下，NIH直接下达了下一年逐步淘汰Framingham 心脏研究的命令。作为回应，研究研究人员开始四处奔波筹集个人基金。捐助者包括很多人生保险公司（认识到这项研究的实质获益），也包括一些出人意料的捐助者，例如烟草研究机构和奥斯卡梅尔公司（一家肉类公司）。

研究即将终结时，尼克松总统开始介入，并允许其继续完成使命。1971年，国家心脏研究所与波斯顿大学达成一致，决定为Framingham心脏研究提供资助。

随着基金的恢复，Framingham心脏研究开始招募最初 参与者的后代，进行新的Offspring 队列研究。该队列研究旨在研究疾病聚集性。由于该研究需纳入生物学不相关的个人，后代的配偶也纳入研究，占整个研究样本的1/3。鉴于数十年后新的基因鉴定和测序技术的出现，基于家庭的队列研究是具有先见之明之举。

流行病学运动

20世纪70年代早期，医生参考书，如Harrison’s Principles of Internal Medicine和Cecil-Loeb Textbook of Medicine反复强调舒张压是血压更好的测量指标，结果，高收缩压被认为是无害的，尤其是在年老人群。尽管一些基于医院和尸检研究开始挑战收缩压不重要学说，但这些研究发现由于选择性偏移和样本量不足而受到限制。

从基金风险中恢复之后，研究人员准备进行一场针对高血压的流行病学运动。

1971年，研究人员分析了14年的随访数据，发现血压基线值升高增加冠心病死亡风险。收缩压较舒张压与冠心病关系更为密切。另外两项研究表明收缩压升高预示着脑血管事件和心衰，而舒张压并非是这些事件的相对更好的指标。

罗斯福总统因血压控制不良而去世20年之后，研究人员评论道，许多关于高血压的常见概念和心血管结局可能是错误的。他们挑战了收缩压不重要以及不稳定的高血压没有意义等理念，并指出这些概念不仅没有证据，而且有充足的理由来怀疑它们。

1977年，JCN对于检测、评估和治疗高血压的第一次报道上将控制血压的重要性写入指南。JCN委员仍然推荐舒张压作为诊断和治疗高血压的基础，但在接下来的几十年里，随机对照研究表明降低收缩压的心血管获益后，强调舒张压作为主要治疗目标的主张被抛弃。

Framingham风险评分：

Framingham 心脏研究和其他流行病学队列研究改变了20世纪后半部分对疾病的关注点，即从治疗已经存在的心血管疾病到预防处于疾病危险的状态。该策略的关键因素是识别那些最有可能发生心血管事件的人群，并进行靶向干预。

这一阶段的研究阐明了心血管危险因素，例如高血压、高血脂和糖尿病。事实上，危险因素这一概念是在Dawber和 Kannel1961年发表的医学词典Factors of Risk in the Development of Coronary Heart Disease中得以推广的。

危险因素为临床危险评分奠定了基础。1967年， Kannel等首次在研究中创立了针对冠心病的多变量风险函数。

之前，分析多个危险因素的传统方法是进行多交叉分类。但是，变量增加可能需要数千个单元格。研究人员提出7个危险因素的多变量logistic模型：年龄、总胆固醇、体重、异常心电图、血红蛋白、吸烟量以及收缩压。得分位于十位数顶端的男性冠心病发病率是位于十位数底端的30倍，而得分位于十位数顶端的女性是位于十位素低端的70倍。

随后的研究进一步提供了风险函数或风险工具，内科医生据此可以直接计算个人预计心血管事件风险。1976年，Kannel等首次报道了风险工具，以及普遍的心血管终点，包括冠心病、卒中、跛行和心衰。该模型中的变量和Truett研究中的相似（增加糖耐量，排除体重）。

最为人知的1998年由Wilson等报道针对冠心病的Framingham Risk Score。该函数成为美国国家胆固醇教育项目成人治疗方案计算风险的基础。和之前发表的函数相比，该模型使用危险分层代替连续变量，有助于医生采用更新附录进行危险评估。该模型采用的10年风险评估为将来患冠心病低、中、高危人群进行分类提供了方便的方法。

Framingham和心衰流行病学：

罗斯福总统因心衰导致健康状况每况愈下，表明了当时对这一临床综合征认识的匮乏。直到20世纪60年代末，心衰的研究仍因缺乏统一的诊断标准而难以进行。例如，1965年一项观察性研究的研究人员评估美国2个乡下社区心衰发病率，但是未能成功定义充血性心力衰竭。缺乏诊断标准，研究人员面临症状和体征不清楚的病理状态，从而妨碍了认识心衰诱因或疾病进展。

1966年Framingham心脏研究第八个检查周期结束，研究人员发现心衰发生率逐渐增加。因此，他们通过回顾将近20年的可疑心衰患者数据，制定了一系列心衰临床标准。

McKee和 Kannel等在1971年介绍了这些标准。共定义了9条主要标准和7条次要标准，以及1条既可作为主要标准也可作为次要标准的标准（体重减轻≥4.5kg，主次依体重减轻原因而定）。患者满足2条主要诊断或1条主要诊断+2条次要诊断可确诊心衰。

研究人员认识到心衰是一种临床综合征，而心衰诊断标准自20世纪60年代已沿用至今，不仅是在Framingham 心脏研究中，也应用于世界范围内队列研究。

1971年，McKee和Kannel等采用新的标准表明了高血压实际上是心衰的主导危险因素。通过对16年的观察性数据进行研究，发现高血压导致3/4心衰发病，而冠脉疾病所致心衰少于40%。

后来，Levy教授等计算了心衰危险因素的人群归因危险度，研究表明人群因果危险因素消除后，心衰发病率减少。心肌梗死使心衰风险增加6倍，但是人群归因危险度在女性和男性分别为13%和34%。高血压使心衰风险增加2倍，但由于其高发病率，其归因危险度在女性和男性分别为59%和39%。

由于Framingham Heart Study中心衰诊断由60年代制定的一系列诊断标准所裁定，该研究提供了心衰流行病学长期趋势的重要信息。1971年发布的研究表明心衰预后不佳：诊断心衰后，男性5年存活率为40%,10年存活率为20%，女性存活率与男性相似。

直到20世纪90年代β阻滞剂和ACEI等药物的出现才改善了心衰预后，根据50年的随访数据，Levy等报道男性心衰5年死亡率从1950年的70% 降至1999年的59%，女性则由57%降至45%。

Framingham的其它研究表明，心脏结构或功能改变促进心衰发展。1997年，Vasan教授等研究表明左室舒张末直径增加预示着无心梗患者心衰的发生。Wang等研究报道无症状左室收缩功能不全患者心衰发生率增加5倍（即使校正传统危险因素之后）。最近指南强调检测无症状左室功能不全来进一步认识和预防有症状心衰。

Framingham Heart Study研究人员也注意到无左室收缩功能不全患者也可以出现心衰临床表现。这一认识归因于心衰诊断超声心动图的广泛使用。1999年，Vasan等报道一半Framingham研究人群在诊断心衰时，射血分数正常（>50%）。射血分数保留心衰（或舒张性心衰）存活患者预后比收缩性心衰好，但是比无心衰患者差。其他队列研究也得出一致的结果，人们逐渐认识到舒张性心衰的常见性，尤其是在老年和女性患者。

心脏病代谢性危险因素：

Framingham 心脏研究研究人员也致力于认识代谢性危险因素与心血管疾病之间的联系。20世纪上半部分，尸检和基于医院的研究结果表明糖尿病与心血管疾病之间存在联系。到20世纪中叶，临床数据已显示糖尿病和血管疾病之间的联系。

Framingham 心脏研究也得出同样的结论，在研究中，糖尿病患者心血管死亡率增加 3倍，糖尿病增加心衰和高血压性心脏病风险。

20世纪早期，动物实验和尸检证实了胆固醇与心血管疾病的关系。Keys教授等描述了冠心病患者的高胆固醇血症。1977年，Gordon教授等报道了HDL与冠心病的负相关性，以及LDL与冠心病的正相关性。同年，结合其他美国流行病学研究，研究发现冠脉疾病患者HDL浓度较正常人群低。

肥胖往往伴随着高血压，高血脂和糖尿病，肥胖人群心血管事件的增加往往归咎于这些共同危险因素。20世纪70年代末，William Castelli成为Framingham 心脏研究的第四任主席，美国人群的平均体重也已经增长了几十年。

1983年，Castelli等发现体重增长增加心血管风险，校正其他危险因素之后亦是如此，肥胖显著增加心衰发病。研究小组将小于50岁的人群从最轻到最重分层，心衰额外风险从增加2倍到增加3倍。2002年，Kenchaiah教授等根据研究的更新数据得出相似的结论。女性和男性肥胖心衰患者人群归因危险度分别为14%和11%，较糖尿病、瓣膜病或左室肥厚高。

卒中和房颤流行病学：

直至20世纪60年代，卒中仍是美国人群的第三大死因。在影像时代来临之前，研究人员通过临床病史、神经系统体查和腰椎穿刺诊断卒中。研究除了发现收缩压与卒中之间的联系外，研究还发现高血压所致卒中风险较冠心病更为严重。

Framingham 心脏研究更有价值临床贡献之一是发现了非风湿性房颤可能是卒中的危险因素。1978年的一项研究中，Wolf教授等发现非风湿性心脏病引起的慢性房颤患者，卒中风险增加5倍，该发现促使他们开展了“针对慢性房颤患者抗凝和抗心律失常治疗的对照试验”。也正是因为此类试验的开展，房颤抗凝治疗成为了标准治疗。

由于房颤和心衰之间的相似性（都在心脏不良重塑后发生），两者之间存在着一些共同的流行病学特征。例如，Benjamin教授等发现房颤患者高血压人群归因危险度最高，尽管其他危险因素相对危险度更高。Framingham 心脏研究同样表明，肥胖增加房颤风险。

新的队列研究

到20世纪末，研究人员意识到需要拓展基因和环境危险因素对心血管疾病影响方面的认识。因此，2002年，他们开始招募新一代参与者，第三代队列研究，由O? spring队列研究的后代组成。

Framingham 研究人员也意识到纳入人群主要是白种人和欧洲血统的队列研究的不足。针对种族不足，开展了Omni 1和2 研究， Omni 1研究 始于1994年，包括506个少数民族居民，10年后，Omni 2研究进一步纳入了410个少数民族参与者。

2006年，国家心脏研究所成立了SNP健康协会资源机构，支持Framingham所有队列研究人群的全基因组分型。该数据可以使Framingham 心脏研究为研究全球复杂疾病遗传决定因素做出贡献，目前已经识别上百种影响心血管疾病风险的常见遗传变异体。

结语

距离1945年罗斯福总统死于心衰和卒中已有接近70年的时间。数年后，罗斯福总统的私人心脏病专家写到：“我经常想如果当时已有现代化的高血压治疗方案，历史将会如何发展？” Framingham 心脏研究是罗斯福总统继承人签署的一份法案，毫不夸张的讲，Framingham研究为认识高血压、心衰等心血管疾病做出了重大的贡献。