Cell：揪出癌症盔甲的薄弱环节

来自约翰霍普金斯大学的细胞生物学家们发现了一种独特的乳腺癌细胞类型，证实其导致了癌症侵袭到周围组织中。由于侵袭是致命的癌症转移过程的第一步，研究人员说他们或许已经找到了癌症盔甲的薄弱环节以及有可能的治疗新靶点。他们的研究结果在线发表在12月12日的《细胞》（Cell）杂志上。

约翰霍普金斯大学医学院细胞生物学助理教授Andrew Ewald博士说：“转移是乳腺癌患者面临的最大威胁，我们已经找到了一种方法在小鼠中阻止这一过程的第一阶段。”

Ewald说，在转移发生之前，处于肿瘤边缘称之为领导细胞（leader cells）的单个细胞，会形成突起进入到周围组织中，就像有人将脚趾伸入水中再决定是否更进一步冒险一样。如果条件合适，领导细胞会充当向导，许多的肿瘤细胞跟随其后，它们脱离了肿瘤的界限跨越进入到健康组织中。当细胞成功迁移到新位点，例如肺脏中，开设店铺，构建出新的肿瘤时就完成了全部的转移过程。

一开始带着肿瘤中的一些细胞有可能比另外一些更具侵袭性的想法，Ewald研究小组在实验室一个模拟人类患者乳腺癌周围环境的特异3-D凝胶中培育了小鼠肿瘤。Ewald实验室医学肿瘤学研究人员Kevin Cheung博士，观察到癌细胞成群浸润到凝胶中，少数细胞在前面，其余的跟在后面。

为了寻找肿瘤起始细胞（initiating cell）明显 “领导能力”的分子根源，Cheung搜索了唯独存在于领导细胞中的蛋白质。他们鉴别出了一个蛋白：cytokeratin 14（K14）存在于几乎所有的领导细胞中，但在肿瘤的非侵袭性部分则非常罕见。当研究小组观测来自罹患其他乳腺癌类型的小鼠的肿瘤时——一些乳腺癌类型更容易发生侵袭，而另一些则不太容易——证实所有的领导细胞都含有K14。肿瘤侵袭性越强，就具有越多包含k14的细胞。

研究小组最后将来自10名乳腺癌患者的乳腺肿瘤放到3-D凝胶中培养，发现这些人类肿瘤中的领导细胞也包含K14。Cheung说：“我们的研究表明，在所有的乳腺癌类型中，乳腺肿瘤中最具侵袭性的细胞都表达K14。现在我们需要了解的是，如何除去患者乳腺肿瘤中这些领导细胞。”

K14蛋白帮助许多细胞类型形成了内部“骨架”，赋予它们结构，帮助它们移动。尽管它存在于领导细胞中，看起来似乎可能参与了侵袭过程，研究人员还是开展了进一步的实验来确定它是否是这一过程的必要条件，或仅仅是一个巧合。

研究人员从乳腺癌小鼠处取得乳腺肿瘤，将它们分为实验组和对照组。然后用接受重编程、携带一些遗传物质的病毒处理每组肿瘤。实验组接收到的是设计阻止K14生成的遗传物质；对照组接收到的是不影响细胞的遗传物质。随后两组肿瘤被移植到健康小鼠体内，实验肿瘤在小鼠身体的一侧，对照肿瘤则移植到同一小鼠身体的另一侧。

在让肿瘤生长一段时间后，研究小组切除并对它们进行了检测。与预期的那样，在对照组中存在领导细胞，其包含K14，率先强有力地侵袭到正常组织中。而实验组肿瘤中的细胞不包含K14，肿瘤边界光滑，基本上没有发生侵袭。

“我们仍然需要几年的时间才能够利用这些见解来帮助乳腺癌患者，但我们现在知道了哪些肿瘤细胞是最危险的，我们知道它们依赖于一些蛋白质来做肮脏之事。只要少量的领导细胞就足以启动转移过程，并且它们需要K14来领导侵袭，”Ewald说。

他还指出，K14也存在于许多其他器官的细胞中，因此K14有可能在其他的癌症类型中发挥相似的作用。

原文出处：

Kevin J. Cheung, Edward Gabrielson, Zena Werb, Andrew J. Ewald. Collective Invasion in Breast Cancer Requires a Conserved Basal Epithelial Program. Cell, 12 December 2013; DOI: 10.1016/j.cell.2013.11.029