赛诺菲的Toujeo能取代甘精胰岛素来得时（Lantus），并成为其它生物仿制药的杀手吗？

【新闻事件】：2月27日，在美国FDA批准了赛诺菲的糖尿病畅销药来得时（Lantus）的“升级版”Toujeo上市2天之后（相关阅读：来得时救星，赛诺菲新一代基础胰岛素Toujeo喜获FDA批准），欧盟EMA的人用药品委员会（CHMP）也推荐Toujeo在欧洲上市。EMA通常会接受CHMP的建议，并在1到2个月内批准本品上市。而且CHMP承认厂家关于Toujeo在夜间低血糖事件的发生率更低的陈述，但美国FDA拒绝了赛诺菲的这项标签。

【药源解析】：Toujeo的有效成分和来得时相同都是甘精胰岛素，但释放活性成分更平缓。有临床证据指出，Toujeo对于2型糖尿病患者尤其在夜间低血糖发生率明显低于来得时（甘精胰岛素100单位/毫米）。但这项临床结论并没有被FDA采信。来得时是赛诺菲最大的产品，在2014年的销售额高达72.79亿美元。来得时的专利将在2016年到期，目前销售已经表现疲软。虽然2014年的销售额和前一年基本持平，但无疑将受到包括生物仿制药和其它同类产品的冲击。所以赛诺菲希望Toujeo能在来得时专利到期之前取代来得时，所有患者能及时地更换使用其升级版Toujeo。

那么Toujeo能取代来得时吗？笔者认为不大可能。首先赛诺菲很难让医生相信其升级版Toujeo的临床疗效明显优于来得时。虽然欧盟CHMP指出和来得时相比Toujeo尤其在夜间的低血糖发生事件获得明显改善，但这个标签没有得到更严格的美国FDA认可。而且FDA和CHMP推荐的标签都指出Toujeo需要更高的剂量（大约比来得时高10-18%）才能达到来得时标准剂量同等的降低血糖水平。其次除非拥有监管部门的标签或足够的临床证据，否则用药惯性导致大多数已经使用来得时的患者继续使用。为此花旗银行的分析师Peter Verdult预计Toujeo至2016年的销售额大约是6.27亿美元，至2020年慢慢上升至22亿美元，依然远远低于来得时目前70亿美元的年销售额。第三，Toujeo缺乏价格优势。赛诺菲虽然没有披露Toujeo的定价标准，但一些分析师认为Toujeo的价格将会和来得时持平。而在现在支付体系下，对具体使用何种药物支付方拥有越来越多的话语权。一个典型的例子就是最近炒得沸沸扬扬的吉利德抗丙肝明星药物Harvoni和艾伯维的抗丙肝三联复方Viekira Pak的价格战，虽然后者的疗效毫不逊色，只是给药稍有不变（每天口服2次相比每日一次），不仅价格上要做出较大让步，预计销售额也将小于前者的五分之一。

虽然Toujeo短期内取代来得时的机会不大，但能有效地“阻击”生物仿制药的“入侵”。主要由于生产成本高、专利复杂、以及监管要求不明确等因素，生物仿制药和原研药在价格上不占有太多优势（大约是原研药的70-80%）。而且毕竟生物仿制药和原研药是不同的化合物（所以叫Biosimilar），导致生物仿制药的市场吸收不是很好。生物药的升级版或“me-better”无疑进一步增加了生物仿制药市场吸收的难度。比如罗氏美罗华的“me-better”Gazyva和苯丁酸氮芥联合使用治疗既往未接受治疗的CLL相比美罗华/苯丁酸氮芥复方的无进展生存期延长11个月（26.7 vs. 15.2个月）。完全应答率前者是后者的3倍（分别为21%，7%）。即使如此，其2014年的销售额只有5千万美元，远远低于同期美罗华的86亿美元销售额。而且很多分析师预计Gazyva的销售峰值也不超过20亿美元。和Toujeo一样，相信Gazyva的上市能明显加大美罗华生物仿制药的销售难度。