肿瘤领域近年中国临床关键进展

　　肺癌临床研究：从“追随者”到“领导者”的跨越

　　“中国在很多肿瘤临床治疗领域，都是西方治疗模式的追随者，但是，由于最近在一系列靶向治疗方面的发现，这个国家在某些肿瘤的治疗中，走到了世界的前边。”[摘自《关注中国》 （《癌细胞》2012增刊）]

　　得到《癌细胞》杂志如此赞誉的，是中国肺癌学者经过多年的不懈努力，在探索中国（亚洲）人群肺癌表皮生长因子受体（EGFR）突变以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在肺癌治疗中价值方面取得的的一系列临床研究成果。

　　IPASS、OPTIMAL、INFORM……这些足以改写临床实践指南的研究，让世界重新审视中国学者的实力。

　　INFORM研究：国人晚期肺癌靶向维持治疗新尝试

　　一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是世界肿瘤学界当之无愧的顶级学术盛会。受邀在年会上进行口头报告的临床试验，无疑是肿瘤学各领域最具学术影响力和改变临床实践潜质的研究。2011年的ASCO年会上，中山医科大学肿瘤医院张力教授代表中国胸部肿瘤协作组（CTONG）报告的INFORM研究结果，再次让世界肿瘤界领略了中国学者的风采。

　　“中国的INFORM研究在此次大会（2011年ASCO年会）上占据了重要地位，这是探索EGFR-TKI治疗模式的一个有意义的尝试。” —— 吴一龙教授

　　INFORM研究共纳入296例一线含铂双药化疗后获完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的ⅢB期或Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，按1﹕1随机分为吉非替尼维持治疗或安慰剂观察对照组。

　　结果显示，相比对照组，治疗组无进展生存（PFS）期明显延长（4.8个月对2.6个月，HR=0.42，P<0.0001）；治疗组的客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）均显著优于安慰剂组（23%对0.7%，P<0.0001；70%对50%，P=0.0001）。

　　在79例可以进行EG-FR基因突变检测的患者（27%）中，EGFR基因突变的比例为38%。突变阳性患者采用吉非替尼维持治疗与安慰剂比较，有更为明显的PFS获益（16.6个月对2.7个月，HR=0.16，P<0.0001）；而野生型PFS风险下降相对较弱。

　　因此，EGFR突变人群从吉非替尼维持治疗中获益更大。

　　INFORM研究的结果，为在亚洲人群中广泛推广EGFR-TKI维持治疗提供了重要的循证医学证据。—— 张力教授

　　OPTIMAL研究：更新结果更具优势

　　2010年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，以口头发言报告结果的OPTIMAL研究，在2011年ASCO年会的壁报讨论环节（poster discussion session），进一步更新了其患者生存及生活质量数据。

　　“（ASCO上）在关于肺癌靶向治疗的大会讨论中，OPTIMAL研究被反复引用和提及。此研究已成为该领域最重要的临床研究之一。”—— 吴一龙教授

　　OPTIMAL研究是一项评估厄洛替尼（EGFR-TKI）一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC疗效的多中心随机对照Ⅲ期临床试验。更新结果显示，与吉西他滨+顺铂比较，厄洛替尼可显著延长患者PFS（13.7个月对4.6个月，P<0.0001），且患者临床相关生活质量（clinical relevant QoL）得以显著改善。

　　OPTIMAL研究结果于2011年11月刊登在《柳叶刀●肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志。

　　IPASS研究：最终生存数据成就完美“收官”

　　中国参与的最重要的肺癌国际多中心Ⅲ期临床研究之一，IPASS研究（Iressa Pan-Asia Study），也于2011年6月在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上报道了其基于生物学标志物分析的最终生存数据。

　　这项旨在对比吉非替尼（EGFR-TKI）与紫杉醇联合卡铂在非吸烟晚期肺腺癌患者一线治疗疗效的研究最终结果显示，EGFR突变是患者对吉非替尼一线治疗反应率及PFS的最强预测生物学标志物。

　　ICOGEN研究：“短兵相接”的胜者

　　“ICOGEN研究中，埃克替尼直接与吉非替尼进行了头对头比较，结果显示二者疗效相当，埃克替尼在安全性方面更有优势。”—— 孙燕院士

　　埃克替尼，中国自主研发的EGFR-TKI，与吉非替尼疗效对比的非劣性研究在今年的ASCO年会上报告的结果显示，在一、二线化疗失败的NSCLC患者中，埃克替尼组患者PFS、OS均不劣于吉非替尼组（PFS：137天对102天；OS：504天对531天）。

　　中国人群实体瘤GWAS研究：告诉世界我们的“不同”

　　1年之内在影响因子34的《自然●遗传学》（Nat Genet）杂志上陆续发表4篇研究！是的，你没看错，这就是今年中国学者在全基因组关联研究（GWAS）确定中国人群肿瘤（实体瘤）易感基因位点领域取得的耀目成绩（表1）。

　　“不同种族人群的疾病谱不同，既与不同的环境暴露有关，又与不同人群的遗传易感性有关。大量的研究表明，不同种族人群发生肿瘤等复杂疾病的遗传易感基因既有共性，又有种族特异性，因此，针对中国人群遗传特征进行肿瘤等复杂疾病全基因组关联研究具有重要科学意义。

　　一方面，在全基因组范围内发现新的与疾病发生发展相关的基因区域或基因位点，从而为复杂性疾病的生物学机制和药物靶点研究提供新的方向和线索；同时，发现肿瘤易感基因位点预期可用于个体的危险度预测和评价，对高危人群采用更有针对性的预防或干预措施，以降低或延缓疾病的发生。”—— 沈洪兵教授

　　微小RNA（microRNA）模型：助力早期肝癌筛查

　　肝癌在全球范围内是第3位癌症杀手，在我国更是高居第2位的癌症死因。作为肝癌高发国家，全世界50%以上的新发和死亡肝癌病例发生在中国。

　　缺乏有效的早期诊断方法是肝癌患者高死亡率的一个重要原因。

　　甲胎蛋白（AFP）虽然一直被用作肝癌诊断的生物学标志物，但其敏感性和特异性一直备受诟病。寻找有效的早期肝癌诊断的分子标志物成为临床研究的重点和难点。

　　因此，2011年11月在线发表于J Clin Oncol的论文中，利用血浆中7个微小RNA（microRNA）建立的模型对于小于2 cm的肝癌诊断准确率接近90%的研究结果，自然备受业界瞩目。

　　这是复旦大学中山医院肝癌研究所樊嘉教授、周俭教授等学者，历经3年的研究成果。他们对来自934例参试者（457例乙型肝炎病毒相关性肝癌患者，167例健康志愿者，169例慢性病毒性乙型肝炎患者以及141例肝硬化患者）的临床血浆标本，就多达723个microRNA进行了筛选和验证。经过microRNA芯片（microarray）初步筛选、实时荧光定量PCR（RT-PCR）验证等步骤，最终借助Logistic回归模型构建出由7个microRNA组成的诊断模型。

　　验证结果显示，这一microRNA诊断模型能有效地区分肝癌患者与正常人群、肝癌与慢性病毒性乙型肝炎患者以及肝癌与肝硬化患者。

　　“利用血浆micro-RNA诊断模型可以诊断小于2 cm的早期肝癌，使一大批原来由于缺乏有效诊断而失去治疗机会的肝癌患者得到及时的治疗，可望整体上提高肝癌患者的生存率，从而开创肝癌早诊早治的新局面。”——樊嘉教授

　　乳腺癌研究：中国的才是世界的

　　CTC预测乳腺癌治疗反应

　　“并非所有患者都能从相同的治疗中获益，因此我们需要某种检验方式以筛选出那些能真正获益的患者，而对于那些无法获益者，需要及时改变治疗策略。”——江泽飞教授[摘自《关注中国》 （《癌细胞》2012增刊）]

　　上面这段话，是中国医学科学院附属医院江泽飞教授对《癌细胞》记者讲的。而他在这里所指的“检验方法”就是“外周血循环肿瘤细胞（CTC）”检测。

　　在《癌细胞》2012增刊《关注中国》中，特别介绍了这项江泽飞教授主持的利用CTC检测方法预测乳腺癌患者对治疗反应及预后的研究。

　　这项研究纳入500例患者，结果显示，初始CTC<5、≥5患者的中位PFS有显著差异（42周对24周），而且第2次随访显示CTC的预测功能进一步扩大。亚组分析显示，原CTC值较高患者经3~4周治疗后，若CTC值下降，PFS和OS均会有显著改善。

　　“我们的研究要更加关注中国乳腺癌治疗的问题。三阴性乳腺癌以及人表皮生长因子受体2（HER2）阳性而无法承受曲妥珠单抗高昂价格的患者，由于预后较差，更需要对治疗疗效的早期评估。

　　因此，不同于国外同类研究，我们纳入更多的三阴性乳腺癌及HER2阳性乳腺癌患者，而且，由于我们更大的病例数、更加规范的试验操作，因而能产生出无论对中国还是世界都更有价值的数据。”—— 江泽飞教授

　　分子标志物预测靶向治疗疗效

　　在今年12月美国的圣安东尼奥乳腺癌会议上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授代表研究组报告的研究，在接受紫杉醇单药或紫杉醇联合拉帕替尼治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中评价了PIK3CA突变或PTEN基因缺失对疗效和预后的预测价值。

　　结果显示，与单纯紫杉醇治疗相比，紫杉醇联合拉帕替尼显著延长患者OS（27.8个月对20.5个月）和PFS（9.7个月对6.5个月）。

　　对PIK3CA 突变和PTEN表达状态的分析显示，PIK3CA 突变型患者OS明显短于野生型患者（15.0个月对29.3个月）。对于PIK3CA 突变患者，联合治疗组在OS和PFS方面均较单药组有更优趋势。对于PIK3CA野生型患者，联合治疗较单药降低了疾病进展风险，OS方面则无显著差异。对于不同PTEN 表达状态的患者，联合治疗均能够较单药显著延长OS和PFS。