晚期胰腺癌的他活了近5年，期间还参加环法自行车赛！多次基因检测探寻治疗奇迹

胰腺癌是加拿大癌症相关死亡的一个重要原因。尽管它不像其他癌症那么常见，但自 1984 年以来死亡率一直保持在较高水平，五年净生存率是 23 种癌症中最低的。有限的检测手段和治疗方案导致了胰腺癌的高死亡率。目前泛肿瘤治疗是一个正在发展的治疗领域，即根据基因变异情况选取合适的靶向药物来治疗患者，而无需考虑肿瘤起源于何处。本文描述了一名无既往病史的 52 岁男性，因出现贫血、间歇性疲劳、餐后消化不良和腹胀，并在 1 年内体重减轻 8-10 磅而就诊。影像检查发现胰腺导管腺癌和弥漫性肝转移。随后患者接受了多种局部治疗和非靶向系统治疗。连续基因检测依次发现了ROS1重排、HER2扩增以及KRAS G12C突变，这些突变在就诊时均不存在。每一个新的基因变异都促使治疗方法发生改变。在系统治疗的同时，患者还接受了多种局部治疗，包括肝动脉化疗栓塞、钇90、Whipple手术、立体定向全身放疗和射波刀。在治疗过程中，肺部、大脑和肾脏都发现了转移。尽管如此，该患者在环法自行车赛期间仍经历了一段时间的显著缓解和良好的生活质量。然而，在确诊近五年后，该患者选择寻求支持性疗法并死于胰腺癌。本病例报告证明了重复进行基因检测在晚期癌症治疗和及时获得靶向治疗中的重要性。利用基于这些基因变异进行的泛肿瘤治疗的方法有可能在生存和生活质量方面产生极大影响。

背 景

胰腺癌是加拿大癌症相关死亡的第三大原因，2022 年发病率为 14.2 人/10 万人，死亡风险为 12.2 人/10 万人。尽管与肺癌、乳腺癌和前列腺癌等其它癌症相比，该病的诊断率相对较低，但 1984 年至 2019 年间，年龄标准化死亡率仍然很高且停滞不前，男性和女性分别仅变化 0.1 和 -0.1。胰腺癌的五年净生存率为 10%，是加拿大癌症数据库中 23 种癌症里最低的。

检测和治疗选择有限是造成高死亡率的原因之一。从解剖学上讲，胰腺位于腹部深处，这可能会使癌症进展至患者出现症状才能发现。通常来说，当出现体征和症状时，癌症已发展到无法进行手术切除以达到治愈的阶段。当确诊时，癌症通常已转移，通常转移至肝脏。对于转移性患者来说，延长生命和维持生活质量之间难以平衡。例如，吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇化疗可提供 8.7 个月的中位生存获益，而5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案可提供 11.1 个月的较大中位生存获益，但毒性会增加。

研究人员和临床试验感兴趣的一个领域是基于肿瘤基因组学的泛肿瘤治疗。例如TAPUR研究，该研究旨在调查FDA批准的治疗方法是否在未经批准的肿瘤类型中具有活性。同样，加拿大分析和靶向药物利用试验（CAPTUR/PM.1）是一项开放标签篮子试验，旨在将具有遗传变异的患者与对应的市售靶向药物相匹配。另一项篮子试验是MyPathway试验，该试验研究对患有多种癌症的患者使用靶向药物，其中药物与患者的基因图谱相匹配，例如使用传统上用于乳腺癌的抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗HER2扩增的转移性结直肠癌。这种治疗晚期癌症的方法可适用于具有靶向遗传生物标志物的转移性胰腺癌患者。

鉴于治疗选择有限，加上转移性胰腺癌的预后不良，本文记录了一例独特的病例报告，该患者经历了多线治疗，包括 30 多种治疗方法，如肝动脉化疗栓塞（TACE）、Whipple疗法、射频治疗肾脏消融（RFA）、肝脏楔形切除、射波刀、多种单克隆抗体以及传统化疗。一系列的手术和治疗最终使患者从确诊为伴有弥漫性肝转移的胰腺导管腺癌起获得了近 5 年的生存期。

病 例

患者男，52 岁，白人，除膝关节镜手术外无既往病史。因在常规体检中发现正细胞正色素性贫血，伴有间歇性疲劳、消化不良和饭后腹胀，一年内体重减轻 8-10 磅。进行了结肠镜检查和上消化道内窥镜检查，但没有发现贫血的原因；因此，医生建议进行腹部CT扫描。扫描显示胰头有一较大肿块，伴有弥漫性肝转移，约 30% 的肝脏被肿瘤取代。患者接受了吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、demcizumab（登赛珠单抗，一种抗DLL4的单克隆抗体）/安慰剂一线治疗。5 个月后，由于CT显示疾病进展，治疗停止。随后患者开始全剂量FOLFIRINOX治疗，并在海外接受三轮TACE治疗（肝动脉化疗栓塞，包括丝裂霉素、吉西他滨、顺铂、碘化油、embocept）。

▲患者的治疗时间线

在接受二线治疗五个月后，随后的基因检测结果检出了ROS1重排。鉴于新的基因检测结果以及FOLFIRINOX方案仅有轻微的疗效，临床使用恩曲替尼进行靶向ROS1治疗。患者对新疗法的耐受性良好，但 5 个月时 CT 显示有轻微进展。这促使人们开始使用钇90对肝脏进行局部治疗，并对胰腺进行立体定向全身放疗。左肝接受 22.1 Gy，右肝接受 33.7 Gy。两个月后，进行了Whipple手术。Whipple手术期间收集的标本证实了SLC4A4-ROS1融合，促使重新使用布加替尼靶向治疗，布加替尼是多种酪氨酸激酶的抑制剂，包括ROS1和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。值得注意的是，这次未检测到KRAS突变或HER2扩增。在此分析中检测到CDKN2A p16^INK4a H83Y和p14^ARF A97V突变，但不影响治疗计划。布加替尼耐受性良好，患者保持了非常出色的体能状态，能够进行正常生活及娱乐，例如打壁球和骑自行车。然而，在接下来的 4-5 个月内，患者出现了新的轻度胸痛，CT检查显示右肺中叶中央有一个 1 cm的结节。随后对结节进行立体定向消融放射治疗，剂量为 60 Gy，分 8 次进行。在接下来的几个月中，患者的癌胚抗原CA19-9稳步升高，CT显示疾病进展，促使改用洛拉替尼，它是ALK和ROS1酪氨酸激酶的选择性抑制剂。患者对洛拉替尼的反应十分显著，表现为CA19-9急剧下降，肿瘤缩小。患者继续接受洛拉替尼单药疗法长达 8 个月，最后PET-CT显示肺部结节不断生长。对左下气管旁淋巴结进行活检，并通过荧光原位杂交（FISH）检测到HER2扩增，HER2与CEP17的比率为 4.7。此时，对患者进行了多学科会诊（MDT），建议采用系统治疗联合温和的局部治疗。根据建议，开始了由卡培他滨、奥沙利铂、帕博利珠单抗和曲妥珠单抗组成的新联合疗法。患者反应良好，对生活质量的影响很小，开始治疗一个月后，患者还参加了为期一周的环法自行车赛。

该方案持续 6 个月，直到脑部出现新的局灶性转移。磁共振成像（MRI）证实，这是位于中央沟前方右侧顶叶皮层的 6 mm病变。病变部位采用射波刀放疗。这种新的脑转移也促使重新引入洛拉替尼（由于其中枢神经系统缓解率高），联合曲妥珠单抗和培美曲塞进行治疗。经过三个月的治疗后，CT显示肝脏新发两个转移灶，对治疗方案进行了轻微修改：移除培美曲塞并添加吉西他滨和卡培他滨，同时保留洛拉替尼和曲妥珠单抗。然而，在切换为新疗法第 11 天，患者出现全血细胞减少症，治疗停止。使用外周血重复进行游离脱氧核糖核酸（cfDNA）的基因检测，结果显示突变丰度为 21.5% 的KRAS G12C突变和 2.5 个KRAS扩增拷贝。这些变异之前已被研究过，且有相关的靶向药物。有趣的是，在本次外周血基因检测中未检测到任何ROS1重排或HER2扩增。确定了这些新的基因变异后，患者开始接受实验性KRAS G12C抑制剂治疗。不幸的是，尽管患者的CA19-9在不到两周的时间内从 692 急剧下降至 240，但该患者经历了药物性肝损伤，转氨酶显著升高，治疗被迫停止。在接下来的几个月里，患者接受了多次局部手术和系统治疗，进行了肝脏楔形切除和肾脏肿块射频消融。重新使用了KRAS G12C抑制剂，但由于无法忍受的肝损伤再次停用。尝试联合使用卡培他滨、奥沙利铂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和贝伐珠单抗，但未见客观缓解。奥希替尼联合德曲妥珠单抗的治疗也已开始，但没有观察到任何客观反应。同时，采取了最佳的支持治疗措施，包括腹腔丛神经阻滞和胸膜导管，以治疗肾脏消融术后的反应性胸腔积液。最终，患者决定关注生活质量，并在停止系统治疗不久后因癌症逝世。

讨 论

胰腺癌的五年净生存率为 10%，是加拿大癌症登记数据库中报告的 23 种癌症中最低的。本病例报告的特点是，一名患者能够接受大量的全身和局部治疗，从初次就诊时诊断为伴有弥漫性肝转移的胰腺导管腺癌起，该患者的生存期接近 5 年。通常，在转移性患者中不适合进行手术切除，而是采取姑息治疗。临床的标准治疗是FOLFIRINOX或吉西他滨和多西他赛，它们都是基于化疗的治疗方案。文献中，随机对照试验显示这些方案的中位生存获益分别为 11.1 个月和 8.7 个月，远低于本病例报告中记录的水平。靶向治疗是一类独立的抗癌药物，选择性地与有助于癌细胞增殖、逃避或扩散的蛋白质靶标结合。近年来，基于非细胞毒性的靶向治疗变得越来越普遍。然而，在肺癌、结直肠癌和乳腺癌等癌症中所取得的进展尚未在胰腺癌中观察到。尽管如此，鉴于肿瘤具有已识别且可靶向的基因变异，例如本病例报告中观察到的ROS1重排、KRAS G12C和HER2扩增，靶向治疗已用于泛实体瘤环境。ROS1是一种原癌基因，也是在肺癌和胰腺癌等多种肿瘤中广泛报道的标志物。目前，加拿大卫生部批准了多种用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的ROS1靶向药物，包括恩曲替尼、布加替尼和洛拉替尼，但没有一种药物被批准用于泛肿瘤或胰腺癌治疗。同样，KRAS G12C和HER2扩增也是原癌基因变异，在多种实体瘤中观察到并且已有对应的靶向治疗；然而，目前还没有一种药物被批准或资助用于具有上述基因变异的胰腺癌患者。这给许多加拿大人获得个性化治疗带来了困难。

这个案例也凸显了重复进行基因检测的重要性。ROS1、KRAS G12C和HER2变异在初诊时并不存在，但在之后的检测中逐次检出，从而促使治疗决策发生改变。在这些治疗决策中，只有针对ROS1突变的治疗使患者获得了最长的缓解，同时保持良好的生活质量。尽管该患者两次抗ROS1治疗均失败，但在使用第三种抗ROS1药物时，患者达到了最长的疾病稳定期。连续使用多种抗ROS1药物可能促成了这一显著反应。这个案例凸显了重复检测和靶向治疗能极大地影响患者的生活质量和生存时长。本文病例描述了一种基于基因检测结果而不是肿瘤类型的晚期肿瘤治疗方法，在一名胰腺癌患者中产生强烈的反应。

总 结

总之，本文报告了一名被诊断患有转移性胰腺癌的患者存活了近 5 年的案例。这则案例展示了在重复基因检测中发现有利的靶向突变后快速改变临床治疗和管理的重要性。

参考文献：

Balta KY, Welch S, Vincent M, Breadner D. Near 5-year survival in metastatic pancreatic cancer patient with ROS1 rearrangement, HER2 amplification, and KRAS G12C mutation-a case report. J Gastrointest Oncol. 2023 Oct 31;14(5):2273-2278. doi: 10.21037/jgo-23-190. Epub 2023 Sep 25. PMID: 37969830; PMCID: PMC10643575.