Nature：34岁黄志伟教授揭开艾滋病病毒30年谜团

2014年1月9日，哈工大黄志伟教授在《自然》（Nature）在线发表了《艾滋病病毒Vif“劫持"人CBF-β和CUL5 E3 连接酶复合物的分子机制》的研究论文。这位34岁的年轻学者尽管2012年正式独立研究，但取得了骄人的成绩。

哈尔滨工业大学生命学院黄志伟教授及其科研团队通过研究在国际上首次揭示了艾滋病病毒感染性因子（Vif）的结构，揭开了困扰这一领域科学家们30余年的谜 团，为理性设计靶向该复合物的全新艾滋病药物提供了结构基础，对人类最终攻克艾滋病具有非常重要的科学意义和临床应用价值。

黄志伟教授介绍，艾滋病病毒一共有九个基因，其中病毒感染性因子（Vif）对于艾滋病病毒起到至关重要的作用，Vif通过“劫持”人免疫细胞内蛋白降解系统来降解人免 疫细胞内的病毒限制性因子APOBEC3家族成员，从而逃避免疫细胞对艾滋病病毒的识别和防御。没有它，艾滋病病毒就不能在人体的免疫细胞里复制。30年 来，人们对Vif自身或者其功能性复合物的原子水平的结构解析一直未有进展。

黄志伟教授及其科研团队解析了Vif如何“劫持”人CBF- β以及CUL5 E3 连接酶复合物的分子机制，对人类最终攻克艾滋病具有非常重要的科学意义和临床应用价值，也标志着我国在艾滋病结构生物学研究领域走在世界最前沿。目前，该 项研究成果《艾滋病病毒Vif“劫持”人CBF-β和CUL5 E3 连接酶复合物的分子机制》已在世界权威杂志《自然》（Nature）在线发表。

MedSci注：
在Vif研究领域中，吉林大学于湘晖教授也是国际顶尖专家，大家可以一并阅读。这里提供了几篇文献供参考，其中一篇在2011年也发表在Nature上

原始出处：
Guo Y, Dong L, Qiu X, Wang Y, Zhang B, Liu H, Yu Y, Zang Y, Yang M, Huang Z.Structural basis for hijacking CBF-β and CUL5 E3 ligase complex by HIV-1 Vif.Nature. 2014 Jan 9;505(7482):229-33.

于湘晖教授类似论著：

Zhang W, Du J, Evans SL, Yu Y, Yu XF.T-cell differentiation factor CBF-β regulates HIV-1 Vif-mediated evasion of host restriction.Nature. 2011 Dec 21;481(7381):376-9.

Wang X, Wang X, Zhang H, Lv M, Zuo T, Wu H, Wang J, Liu D, Wang C, Zhang J, Li X, Wu J, Yu B, Kong W, Yu X.Interactions between HIV-1 Vif and human ElonginB-ElonginC are important for CBF-β binding to Vif.Retrovirology. 2013 Aug 29;10:94. doi: 10.1186/1742-4690-10-94.

Han X, Liang W, Hua D, Zhou X, Du J, Evans SL, Gao Q, Wang H, Viqueira R, Wei W, Zhang W, Yu XF.Evolutionarily conserved requirement for CBF-β in the assembly of the HIV/SIV Vif-Cullin5-RING E3 ubiquitin ligase.J Virol. 2014 Jan 3.

哈尔滨工业大学年轻学者黄志伟简介
2012年3月1日，他正式来校报到，从零开始建设实验室；
     2012年7月18日，他开始了在我校的第一个实验；
     2013年6月14日，他于国际顶级杂志《科学》（Science）在线发表了与清华大学柴继杰教授研究组等合作完成的研究论文；
     2014年1月9日，他在国际顶级杂志《自然》（Nature）在线发表了《艾滋病病毒Vif“劫持"人CBF-β和CUL5 E3 连接酶复合物的分子机制》的研究论文。该文章被选为精选文章在同期《自然》杂志《新闻与视点》栏目中重点推荐。
     短短一年多时间，他带领着新建团队第一次揭示了世界顶级结构生物学家们一直以来梦寐以求的艾滋病病毒毒力因子（Vif）的结构，破解了困扰这一领域科学家们30余年的谜团，并为理性设计靶向该复合物的全新艾滋病药物提供了结构基础。该项研究标志着我校在艾滋病结构生物学研究领域走在了世界最前沿。
     他就是在生命科学的海洋中徜徉、我校从哈佛大学引进的生命学院黄志伟教授。面对记者，年仅35岁的黄志伟教授侃侃而谈，谈起了他最喜欢的生命科学，谈起了科学道路上的喜怒哀乐，谈起了对攻克国际学术前沿问题的梦想和执着……

要做有重要意义的事　

     “要做有重要意义的事。”黄志伟的这句话让人记忆犹新。如果说转学生命科学是兴趣使然，如果说决定到哈工大工作是为了能做一番事业，那么将目光聚焦在困扰世界顶级结构生物学家的艾滋病病毒Vif结构上，就是黄志伟对这句话的最好注释。　　　

     黄志伟，1979年生于江苏南通。1999年，他远赴西北的兰州理工大学攻读化学工程与工艺专业。在本科学习期间他就对生命科学非常感兴趣，下定决心转读生命科学的研究生。为此，他抓紧时间努力自学了生命科学的课程。同时，他还通过到医学院听课等形式，不断丰富自己的生命科学学科知识。2003年，他成功考取北京生命科学研究所和中国农业大学联合培养的直博研究生。他在中国农业大学学习了一年后，从2004年下半年起进入北京生命科学研究所，与自己的导师、从普林斯顿大学回来的柴继杰教授一起做科研工作，一做就是5年。
     在北京生命科学研究所学习的那段时间让黄志伟印象深刻。他说：“我很幸运，北京生命科学研究所新成立的柴继杰实验室是国际一流的结构生物学实验室。柴老师本人对科学研究的热情和执着一直深深地感染和影响着我。”而对自己的得意弟子，柴继杰教授充满了赞溢之词，他说：“一开始对黄志伟的印象并不深刻，但做了两年后他逐渐‘上路’了。黄志伟不仅刻苦，而且聪明、有韧劲，能够扎下心来做研究，并一发不可收拾。”在攻读博士期间，黄志伟就以第一作者发表了两篇高水平论文，分别刊登在《细胞宿主与微生物》（《Cell Host & Microbe》）、《自然结构分子生物学》（《Nature Structural & Molecular Biology》），并因此顺利申请到去哈佛大学做博士后的机会。
     之所以到哈佛大学做博士后，黄志伟有着自己的一番想法。他说：“博士阶段是对生物学及药学应用中的重要大分子的结构与功能进行研究，主要是做体外研究。我希望将来能够更深入地研究生命科学问题、更全面地认识生物学。”在哈佛大学，他主要做免疫与感染疾病方向，是小鼠和细胞水平的研究，研究内容涉及免疫相关疾病、关节炎等。他认为，这段经历不仅开拓了自己的视野，更重要的是让自己对领域相关前沿问题有了更直接的认识、更深入的思考。
     在做博士后期间，黄志伟无意间发现了哈工大招聘优秀学者的宣传，觉得哈工大是一个可以发挥自己才能的地方，就郑重地发了一份简历过来。没想到，他的简历引起了学校、学院领导的重视。学校第一时间邀请黄志伟来校面试。生命学院院长李钰到现在还难掩优秀人才加盟的喜悦。她说：“黄志伟的研究方向正好是2009年学科论证时我们要建设的方向，无论是从学术背景、研究方向还是从学术能力上看，他正是我们需要的学术带头人。”
     发现了人才一定要抓住一贯是我校的风格。根据黄志伟的情况，学校决定按教授引进了他。不仅如此，2011年，学校为他申请到了教育部“新世纪优秀人才支持计划”。那年，黄志伟刚刚32岁。
     在此期间，他的美国博士后导师、美国科学院院士劳里•h•格里姆彻（Laurie H. Glimcher）正要去康奈尔大学做医学院院长，希望黄志伟和她一起去康奈尔大学……面对众多邀请，黄志伟都没有动摇，义无反顾地来到我校。
     原来，为了留住这位优秀人才，学校派人多次专程去美国看望黄志伟，并和他细谈了将来的发展、计划等情况，让他放心来校。同时，学校在他还没回来的情况下就对他的实验室需求进行了设计和规划，几件大的实验设备提前进行了招标。黄志伟动情地说：“和哈工大老师多次接触后，发现在哈工大可以做一番事情，就这样来到了哈工大。学校的效率也很高，承诺的东西很快就到位了。”
     从2011年开始，远在美国的黄志伟就十分关心他在哈工大的实验室建设情况。李钰回忆说：“在他回来之前，几乎一周两三个电话，讨论诸如实验室建设、他的一些想法等。一谈就是半天。”2012年3月1日，黄志伟正式来校报到，作为我校结构分子生物研究方向学术带头人，开始建立结构分子生物学与天然免疫信号转导研究室。
     在科学研究中，我校一直有着“面向国家重大需求，面向国际学术前沿”的氛围。虽然刚刚加入到哈工大这个“大家庭”，但黄志伟自然地融入到这样一种氛围当中。在为实验室筹建忙碌的同时，黄志伟每天看着文献，思考着将来的工作方向，并将目光瞄准了国际学术前沿。在看文献的时候，《自然》2011年12月刚发表的两篇关于艾滋病病毒的文章深深地吸引了他。艾滋病病毒即人类免疫缺陷病毒，1981年首次发现，是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，属反转录病毒的一种，是至今仍无有效疗法的致命性病毒。
     对于坚持“要做有重要意义的事”的黄志伟来说，解决人类难题、为艾滋病患者带去希望就是这样一件有重要意义的事。一种无形的使命感在召唤着他。结合自己多年的研究经验，黄志伟认为是可以进行研究的，并把目光聚焦在艾滋病病毒Vif结构上。黄志伟说：“Vif结构对治疗艾滋病这样一个世界难题具有重要意义，这正是研究生命科学的人应当去做的，科研工作最终就是为了造福人类。”
     尽管人类对艾滋病病毒的科学研究已经有30年的历史，而且早期的研究揭示艾滋病病毒的Vif蛋白对艾滋病病毒的复制具有至关重要的作用，但Vif自身或者其功能性复合物的原子水平的结构解析一直未有进展，该结构是世界顶级结构生物学家们一直以来梦寐以求的，多个科研团队正在做相关研究却一直没有结果。
    “自己能行吗？能行，我们一定能做出来的。”面对着这样一个世界难题，选定方向的黄志伟不断地给自己打气。此时，在学校的大力支持下，实验室逐渐充实起来，技术员有了，3个要攻读硕士的学生也提前到位，黄志伟的小团队建立了起来。可以放手一搏了，这让黄志伟更加自信。

辛苦？不，做科研是件很享受的事　

     “天才那就是1%的灵感加上99%的汗水。”这句话是黄志伟的座右铭。早上7点多开始工作，直到晚上十一二点才结束，没有周末和假期，这在很多人看来是很辛苦的事情，但黄志伟却很享受这个过程。因为他坚信，在科学的道路上除了勤奋还是勤奋，是没有捷径可走的，只有努力、努力、再努力。　　　

     当他全速行驶在科研的道路上，黄志伟发现在前进的道路上充满了迷雾，困难比想像的要大得多，需要做的工作实在是太多太多。他说：“我们面临着许多瓶颈，刚开始纯化不到足够多的蛋白复合物，蛋白不长晶体，晶体衍射能力不够强……只能凭借着经验，依靠自己多年来的认知进行判断，一点点摸索。”
     黄志伟开始了艰难的科研探索过程。生命学院的很多人都知道，黄志伟每天早上7点多就开始工作，晚上十一二点才结束，一直坚持到现在。别人听到他这样的工作强度都瞠目结舌，而乐在其中的黄志伟却说：“没觉得很辛苦，早就习惯了这种情况，10多年来都是这样。真正做科研的人，差不多都是这样吧！想朝九晚五是不太可能的。”“一天不进实验室，就仿佛缺少些什么，心里空洞洞的。”如果哪天在办公室看不到他时，学生们就会好奇地问：“黄老师去哪里了，这不像他的风格啊！”
     古人云：“知之者不如好之者，好知者不如乐之者。”伟大的科学家爱因斯坦也说过：“兴趣是最好的老师。”一个人一旦对某事物有了浓厚的兴趣，就会不知疲倦地主动去求知、去探索、去实践，并在求知、探索、实践中产生愉快的情绪和体验。黄志伟就是一个对生命科学充满了兴趣并乐在其中的人。熟悉他的人说：“一旦聊上他喜欢的生命学科，黄志伟就会滔滔不绝，聊一两个小时还是意犹未尽。”
     也许正是因为对生命科学的爱和执著，吃再多的苦在黄志伟看来也是甘之如饴。因为实验的需要，他每个月都需要两三次在哈尔滨、北京、上海之间往返。这是因为他们要做的晶体结构解析，国内只有上海光源那里的同步辐射光源才能进行。
     第一次，黄志伟想坐飞机去上海做实验，没想到在机场被拦了下来。原来，晶体被装在冒烟的液氮罐中，机场怕出现危险，不让他登机。虽然能够理解，但黄志伟还是无奈地说：“这根本没有危险的！”没办法，他只好拎着10多斤重的液氮罐，从哈尔滨坐火车去北京站，然后打车去北京南站，最后再坐高铁去上海。在这期间，拎着液氮罐打车被拒载是常有的事，被临时检查也不是新鲜事。这样辛苦的事，对于团队成员邱小林同学来说，却是一件喜欢做的“好事”。她开朗地说：“虽然拎着液氮罐很重，但可以趁机补两天觉，平时可舍不得这么‘浪费’时间。”
     黄志伟忘我地工作着，全身心投入到他喜爱的科研探索当中，全然没有了自己。团队成员郭莹莹清楚地记得，有一天晚上10点多她去汇报工作时，发现黄志伟满脸通红，难受地趴在桌子上，很明显发烧了。郭莹莹劝道：“黄老师，已经很晚了，要不您就回去吧！”再三劝说下，黄志伟才回家。
     黄志伟是一个急性子的人，因为在他看来“科研成果早一天出来，就能更早地造福人类，为人类治疗艾滋病提供更多的可能，为艾滋病患者带来更多的希望”。因此，他抓紧一切时间做实验、搞科研。无论是对自己还是对学生，他都要求“今天能做完的事绝不能拖到明天”。已经习惯了黄志伟工作节奏的郭莹莹说：“黄老师几乎从来不休周末、节假日，在他眼中根本就没有周末的概念。”去年寒假，黄志伟一直坚持到腊月二十八才回的老家，过完年初三就回来了。有一次，黄志伟在上海做实验，从晚上9点开始做到早上三四点，做完之后就急匆匆地赶回学校进行晶体优化，一忙就到了晚上，直到很晚才回家。老师的辛苦，学生都看在眼中，“一看又通宵干了一晚上，脸都瘦了，胡子拉碴的。”邱小林说，“我们压力更大了，更要加大马力了！”

 “新兵”成长记　

      “要做一个有心人”、“科学要严谨”、“要学会思考”……黄志伟对自己的学生有许多期许。他希望通过自己的言传身教，将科学的精神传递下去，让每一个学生将来都能独当一面，成为国家的栋梁之才。在他的培养下，刚刚接触科研的“新兵”们茁壮成长……　　　

      对于一个新成立的课题组团队，黄志伟需要考虑的不仅有科研，还有团队建设、学生培养等问题。由于学生都是“新兵”，很多实验黄志伟只能亲自动手，手把手教学生如何做实验。这让学生们感到非常幸运。
     在哈工作的郭莹莹2012年想报考博士，就和黄志伟联系，没想到黄志伟很快就回复了她。郭莹莹于是辞掉了原来的工作，在实验室先从技术员做起。她说：“原先做的是计算机模拟研究，对实验可谓一无所知，黄老师就一点点教如何做实验，我慢慢地学会做克隆等工作，真是学到了许多东西。”2013年3月份，郭莹莹通过“申请-考核”的方式，成为黄志伟的第一位博士生。
     邱小林原先对实验也并不很清楚，对动手做实验心里充满了忐忑。为此黄志伟专门将她送到兄弟高校学习了一段时间。她说：“非常难得的，我们从第一天进入实验室就得到了黄老师的亲手指导，一边看一边做笔记，让我们知道怎么做实验、怎么分析结果、怎么看数据……现在心里踏实多了。”
     黄志伟不仅在教学生做实验，他还通过言传身教将“要能吃苦、要严谨、要有创新思维”等科研理念传递给学生。“黄老师是抓紧一切机会教我们啊。”对此印象深刻的团队成员王依姝说：“黄老师经常和我们一起吃午饭，在吃饭的时候就教我们怎么做实验、怎么做科研。”说到吃饭，同学们还有很多有趣的话题：由于实验时间长，学生们吃饭经常不能按时去，有时就让别人帮忙带一下；已经习惯一天吃4顿饭，晚上通常会加一顿“晚宴”补充能量……
     在言传身教过程中，他的学生有了许多“好玩的”经历。王依姝有一次实验进行得非常顺利，纯化蛋白、混匀蛋白、过分子筛、跑胶等一系列实验走下来，从第一天早上直到第二天晚上10点，足足做了40多个小时，小小地创下了实验室持续做实验时间最长的记录。她说：“老师实验思路明确，因此我们做得得心应手，一气呵成。”
     每当招收新的学生时，黄志伟就先打下预防针——“每天最少要做实验10个小时。”在黄志伟带动下，学生习惯了终日要在实验室的节奏。邱小林经常忙起来就忘记了时间，早上7点多才走。早上碰见同学去上课时，邱小林会笑着打一下招呼。苦中作乐的她会说：“我们过的是美国时间，正在倒时差呢。”家住在哈尔滨的郭莹莹有一段时间天天晚上十一二点钟打车回家，成了“打车狂人”。
     对于实验室，大家笑称：“这里是想减肥人的天堂。”由于工作繁忙，团队成员董立永3个月瘦了20多斤，邱小林瘦了10多斤，黄志伟也瘦了10多斤。
     黄志伟认为科学是非常严谨的，要认真对待，并将这种严谨带到学生培养过程中。每当人们问起：“黄老师最严格的是什么？”大家会异口同声地说：“记笔记！”黄志伟不厌其烦、甚至三令五申对学生强调笔记的重要性，他说：“实验记录一定要记得详细、要清楚，不好好做记录，将来有些实验就不能重复出来。”郭莹莹说：“黄老师一般上午边看实验情况，边察看实验记录，有问题就及时指出。”
     黄志伟的严格不仅体现在记笔记上，还体现在科研的方方面面。郭莹莹回忆说：“黄老师经常告诉我们要学会思考，不能白白地混日子，要做一个有心人。有一次做实验时出现了异常情况，蛋白出现了红色沉淀，我也没有细想，就忽略了。黄老师发现后就批评说，一定要看一下到底是什么东西，是怎么引起的，科学要严谨。”黄志伟这种求真务实的精神潜移默化地影响着学生，学生逐渐养成了严格、认真、细致的习惯。
     黄志伟是一个有想法、有创新思维的人，是学生心中“科研达人”，“没有黄老师解决不了的难题，在他手中任何困难都能迎刃而解。”郭莹莹说，黄老师好像什么都知道，你有问题时他都会及时给予解答，让你知道下一步应该如何做。有一次，黄志伟去上海做实验时，她发现了蛋白沉淀，不知道为什么，就打电话给黄志伟。黄志伟就指出了几种可能的原因，并让她一一试验并找原因，但最终也没找到原因。等黄志伟回来后，一翻看实验记录，很快就找到了原因。她佩服地说：“真牛！”王依姝有一次做蛋白实验时，蛋白不能很好地表达，老师就提供了一个新的方法，很快解决了问题。她信服地说：“实验进行不顺利时，黄老师也不会怪我们。无论遇到什么困难，他都能给你启发，并帮助你解决。”
     在学生眼中黄志伟既是严师，又是益友，对学生非常细心。有一次黄志伟发现学生要拎着33个1升的瓶子到楼下做实验，就马上定制了一个双层小推车，方便学生做实验。王依姝说，老师很关心学生，在实验室用地非常紧张的情况下，专门为我们买了放食物的冰箱，还有微波炉，学生们非常感动。

     不经一番寒彻骨，那得梅花扑鼻香。经过师生一年多辛苦的工作，到2013年5月末时，艾滋病病毒Vif和人的四个蛋白的复合物结构终于解析出来了。当黄志伟宣布这个好消息时，正在做实验的学生都兴奋异常。大家都说：“虽然用仅仅1年时间就把结构做出来了，但我们耗费的时间相当于别人好几年时间，大家都在拼。”而黄志伟则感到很幸运。他说：“从一开始，就觉得走了正确的道路，几乎没走什么弯路。”
     最终，该研究成果发表在《自然》上，实现了我校在《自然》发表文章零的突破。而对黄志伟来说，他看重的是该项研究成果对人类最终攻克艾滋病具有非常重要的科学意义和临床应用价值，他希望这个成果能够尽快得到临床应用，为人类造福。
     一路走来，黄志伟知道能够取得今天的成绩很不容易，也离不开学校、学院的大力支持。他动情地说：“非常感谢学校、学院一直以来的帮助。特别是领导的重视让我吃了一个定心丸。以后我会继续集中精力搞科研，全身心地投入其中。”

黄志伟和他的研究团队



黄志伟在做实验