寻找战胜鼠疫的疫苗

鼠疫（plague）因14世纪黑死病大流行期间消灭了多达三分之一的欧洲人口而闻名于世，但是这并不完全是过去的事情。作为一种生物恐怖主义武器，或者由于产生抗生素耐药性[1]，它在现在也足以产生威胁，因此科学家们正在试图开发抵抗鼠疫的疫苗。

来自美国德克萨斯大学加尔维斯敦医学分部的Ashok Chopra博士及其团队在自然出版集团旗下的npj Vaccines期刊上发表了一项关于三种最新的候选鼠疫疫苗的研究[2]。

作为一名微生物学与免疫学教授，Chopra在2002年左右开始研究导致鼠疫的细菌，即鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）。他说，“迄今为止，至少在我们测试过的两种模式动物中，它看起来是非常有希望的。”

2001年，在美国，有人将含有炭疽杆菌的邮件邮寄给媒体单位和国会办公室[3]。这一炭疽攻击事件促使他开展他的研究。美国国会当时要求卫生部、人事服务部和农业部针对可能给公共卫生带来严重威胁的某些生物试剂和毒素制定法律。导致鼠疫的细菌位于这一清单的最上面区域：第一级，即用于生物恐怖攻击风险最大的细菌。它与炭疽杆菌、埃博拉病毒、天花病毒和口蹄疫病毒归于同一类。

但是，2001年并不是第一次将鼠疫视为一种潜在的生物武器。美国疾病控制与预防中心（CDC）医学流行病学专家Paul Mead博士说，“在历史上，就有人利用鼠疫作为一种生物恐怖攻击试剂。”

在第二次世界大战期间，日本可能在中国的某些地方扩散感染上鼠疫耶尔森菌的跳蚤[4]，而且在冷战期间，美国和前苏联考虑以气溶胶的形式扩散鼠疫耶尔森菌。

存在三种类型的鼠疫感染---腺鼠疫（bubonic）、败血性鼠疫（septicemic）和肺鼠疫（pneumonic）。它们都是由鼠疫耶尔森菌导致的。

在遭受鼠疫耶尔森菌感染后，如果不加以治疗的话，腺鼠疫有40%～70%的死亡率[5]，而败血性鼠疫和肺鼠疫几乎总是致命性的。在前抗生素时代（1900～1941年），在美国的那些鼠疫耶尔森菌感染者当中，死亡率为66%～93%。如今，链霉素和庆大霉素等抗生素[6]已被用来治疗所有的这三种类型的鼠疫感染，因此死亡率已下降到11%[7]。

根据世界卫生组织的统计[8]，2013年全世界报道了783例鼠疫病例，包括126例死亡病例。

它影响生活在位于非洲中部、非洲南部、亚洲中部、印度次大陆、南美洲东北部和美国西南部分区域的农村的人们。鼠疫最为流行的三个国家是马达加斯加、刚果民主共和国和秘鲁。根据美国CDC的统计，美国每年报道了平均7例人鼠疫病例。在2015年，报道了16例鼠疫病例，包括两名访问过加利福尼亚州约塞米蒂国家公园的青少年。在这16例病例中，有4例是致命性的。根据美国CDC的统计，从去年11月初以来，仅报道了4例鼠疫病例，而且所有的病人都康复了。

鼠疫疫苗确实已经存在，但是它们有一些严重的弱点。一种利用死亡的细菌制作而成的鼠疫疫苗已被美国食品药品管理局（FDA）批准上市，但是已不再生产。它仅抵抗腺鼠疫，但不能抵抗更为危险的肺鼠疫。

另一种鼠疫疫苗已在中国和前苏联等流行区域使用，但是它未被美国FDA批准，这是因为它具有较高的可能性导致毒副作用，如发热、虚弱和头疼。

Chopra在npj Vaccines期刊上报道的实验性鼠疫疫苗抵抗肺鼠疫，也不会导致副作用。

在三种候选鼠疫耶尔森菌菌株中，Chopra团队剔除每种菌株中的三个基因以便削弱而不是杀死这些细菌。在测试的动物体内，这些菌株不再能够导致疾病，而且让这些动物产生强大的免疫反应。

Chopra团队给小鼠注射两剂量的每种候选疫苗，随后利用高毒性的鼠疫耶尔森菌菌株攻击这些小鼠。它们在高达4个月的时间里免受感染。

在这三种突变的鼠疫耶尔森菌菌株当中，有两种菌株也在大鼠体内成功地进行过测试。

Chopra也有一种不同类型的涉及鼠疫耶尔森菌抗原的鼠疫疫苗[9]。它已在非人灵长类动物体内进行过测试，结果表明它是“高度保护性的”。

Chopra说，“每个人的免疫系统是不一样的，因此一些人可能获得疫苗的保护，而另一些人可能不会获得这样的保护。我们的目标是针对我们产品管道中几种候选鼠疫疫苗开展平行研究。”

参考文献：

1.Multiple Antimicrobial Resistance in Plague: An Emerging Public Health Risk
PLoS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0000309

2.Immunisation of two rodent species with new live-attenuated mutants of Yersinia pestis CO92 induces protective long-term humoral- and cell-mediated immunity against pneumonic plague
npj Vaccines, doi:10.1038/npjvaccines.2016.20

3.Timeline: How The Anthrax Terror Unfolded

4. Plague

5.Plague: Past, Present, and Future
PLoS ONE, doi:10.1371/journal.pmed.0050003

6.Resistance of Yersinia pestis to Antimicrobial Agents
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, doi:10.1128/AAC.00306-06

7.Plague Home

8.Plague in the United States 

9.A Replication-Defective Human Type 5 Adenovirus-Based Trivalent Vaccine Confers Complete Protection against Plague in Mice and Nonhuman Primates
Clinical and Vaccine Immunology,doi:10.1128/CVI.00150-16