NEJM：重磅齐发：临床试验一成一败，干细胞治疗还能好吗？
2017-03-20 应雨妍 奇点原创文章
昨天，两篇有关干细胞临床试验治疗黄斑变性的文章同时发表在权威期刊《新英格兰医学杂志》上，但是他们的结果却截然不同！
其中一个研究是由来自日本RIKEN发育生物学中心的高桥雅代（Masayo Takahashi）博士领导的，她们的研究首次证明iPSCs在人体内使用是安全的。文章的合着者还包括iPSCs之父，山中伸弥教授。高桥博士的团队使用诱导性多能干细胞（iPSCs）分化出了视网膜色素上皮（RPE）细胞，并移植给了一名患年龄相关性黄斑变性（AMD）的女性患者（临床备案号UMIN000011929），成功阻止了疾病的进展[1]！
高桥雅代博士
这个案例发生在2014年，尽管当时就有各大媒体报道，但是研究并没有以论文的形式正式发表在学术期刊上。这次，高桥博士将详细的研究过程和2年多的随访结果发表了出来。
患者在2010年的时候确诊，左右眼的最佳矫正视力分别为0.2和0.15（正常视力应≥1.0）。当时，她接受了总共13针抗VEGF药物的右眼内注射，VEGF（血管内皮细胞生长因子）在黄斑病变患者眼内的浓度增加，产生不健康的新生血管。因此，降低VEGF的浓度能够抑制疾病的进展。但是，尽管接受了抗VEGF药物的治疗，这名患者的病变并没有得到好的控制，在29个月后，她的右眼视力下降到了0.09。
于是“走投无路”的患者加入了高桥博士的临床试验中。研究人员用患者自己的皮肤细胞重编程得到了iPSCs，然后分化出了RPE细胞。终于在2014年9月，患者接受了右眼的干细胞移植手术。
手术后患者的黄斑水肿（黄斑区的炎症反应形成的水肿，会造成视力下降）很快就消失了，但是4周后，水肿“卷土重来”。在药物的干预下，水肿得到了控制，研究人员后续也没有观察到水肿的扩大和恶化。因此，他们认为，这是疾病的进程导致的，而不是由于移植排斥和不健康的新生血管。
在术后3个月的时候，研究人员终于在患者的右眼中发现了大量存在的功能性RPE细胞，黄斑变性的“脚步”被拦住了！患者的视力恢复到了0.1。尽管没有将患者的视力恢复到正常水平，但是干细胞治疗还是阻止了疾病的进展。根据研究人员的随访，直到2016年12月9日，这名患者的情况一直都很稳定，没有出现过排斥和癌变，也没有再接受过其他治疗，她的右眼的状况和刚接受完手术之后没有什么差别。
George Daley博士
来自哈佛医学院的George Daley博士在同期的NEJM杂志中发表了关于两篇研究的评论文章，其中他肯定了高桥博士这一临床成果的重要性，称“这是一个里程碑式的研究”[2]。Daley博士本人是前国际干细胞研究学会（ISSCR）主席，2016年干细胞研究和临床转化指南的主要作者。而对此，高桥博士也表示：“目前，iPSCs治疗可能只是有助于控制疾病，但不能完全逆转”。
虽然手术很成功，但是研究人员在这名患者的iPSCs和RPE细胞中发现了两个微小的基因突变。基于对突变致癌的担忧，临床试验被叫停了。因此试验中的第二名患者最终未能接受移植手术。
然而另外一个研究中的3名患者就没有这么好的运气了，她们接受了US Stem Cell公司（2016年8月更名，曾用名Bioheart）的干细胞治疗（NCT02024269），但是1年的随访期中，两名患者病情迅速恶化，一名患者则永久性失明了[3]！研究论文的作者之一，迈阿密大学Bascom Palmer眼科研究所的Thomas Albini博士直接将其称之为“一场灾难”。
Thomas Albini博士
这三名患有黄斑变性的女性每人支付了5000美元的治疗费用，研究人员从她们的腹部抽取脂肪，从脂肪组织中获得了干细胞，然后与她们自身分离出的富含血小板的血浆混合，用酶处理过后分别注射到两只眼球的玻璃体腔内。在手术后一周的时间中，三名患者都出现了严重的并发症。
第一名患者在注射后3天眼压“飙升”到66（右）/ 59（左）mmHg（正常范围在12-22 mmHg），随后，患者的视网膜开始出现萎缩，在一年的随访期中，患者最终双目失明。第二名患者本来双眼视力有0.2和0.4，但是一年后，她的左眼视力下降到0.1，右眼视力丧失到只能模糊地感受到外界的动作。
眼球结构示意图
第三名患者的情况特殊一些，患者已经88岁了，在30年前因为左眼视网膜脱落接受过冷冻治疗（视网膜轻度脱落的一种治疗方法，通过冷凝使视网膜裂孔周围产生粘连，阻止液化的玻璃体由裂孔进入视网膜下）。干细胞注射一周后，患者就感受到了明显的不适，经过检查，她的右眼视网膜出现了脱落！随后，医生对她右眼视网膜脱落的情况进行了治疗，然而不幸的是，4周后，这名患者的左眼视网膜再次出现了脱落。在这样的“反复折磨”中，一年后，她的视力水平丧失到了仅仅有光感的地步。
对于这样的失败，Albini博士提出了可能存在的问题，一是注射的混合物中含有有“收缩能力”的细胞，对视网膜造成了伤害；二是可能使用的酶没有被完全“清除”，对患者的眼球结构造成了影响[4]。
可以想象，实验遭遇了如此严重的“滑铁卢”，外界的批评会有多么猛烈，据Albini博士说，FDA已经介入调查了。但是US Stem Cell公司的公关在回应外界质疑时表示，自2001年以来，他们的诊所“已经成功的进行了超过7000例干细胞移植，不良反应的报告率小于0.01%”[4]。
对此，Daley博士在评论文章中言辞尖锐地提出了批评：“对比日本研究人员的‘仔细和谨慎’，美国的这个研究‘太不小心了’。这种做法是以未经证实的干细胞研究作为基础，让它们的人体试验‘自由驰骋’，这是在故意利用患者和家属内心的美好希望。”
病人的术后眼球照片，可以看到视网膜出血
Daley博士认为，使用这种疗法进行治疗的要么是太天真、枉顾干细胞的生物学复杂性的医生，要么就是现代版的“蛇油贩子”（奇点糕注：19世纪的时候，美国的一些白人游医带着托儿，走街串巷兜售蛇油，号称包治百病。FDA成立后，对这些生产商进行了打击，此后，蛇油成了假药的代名词。这种伪装成医者向绝望的病人推销假药的江湖术士被称为“蛇油贩子”）。
目前对于干细胞疗法的人体试验，全世界范围内都是非常谨慎的。FDA允许使用患者的自体干细胞进行治疗，无需机构的批准，但必须严格符合程序条件。例如，手术规模不能超过“微创”，而且必须“忠于干细胞自身类型的相关功能”，所以使用来自脂肪的干细胞来修复眼部的细胞肯定是不在这个范围内的[5]。而在高桥博士的首例实验完成后，2014年年底，日本同样也修改了再生医学法案，要求有关再生医学的临床试验不能够由科研机构来做，而必须要由医疗机构来进行。
尽管临床研究遇到了如此大的失败，但是我们必须要意识到，这个实验的失败有相当一部分是出于“自身的原因”，没有严谨的临床前试验就贸然用在患者身上，这是非常危险的。反观高桥博士取得的“初步成功”，就显得非常“珍贵”。奇点糕也希望未来在严格的监管下，更多有坚实的临床前研究基础的临床研究能陆续开展，为再生医学的发展做出贡献。
原始出处：
1.Mandai M， Watanabe A， Kurimoto Y， et al.Autologous Induced Stem-Cell-Derived Retinal Cells for Macular Degeneration.N Engl J Med. 2017 Mar 16.
2.Daley GQ.Polar Extremes in the Clinical Use of Stem Cells.N Engl J Med. 2017 Mar 16.
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