NAT GENET：STAT4和HLA-DQ基因可能是乙肝癌变关键基因
2012-12-19 MedSci NAT GENET
肝癌是全世界致死率高居第三的恶性肿瘤，也是中国常见的一种恶性疾病。全球每年约有70万人死于肝癌，而我国卫生部统计数据显示，全国每年有35-40万的肝癌新发病例，占全世界肝癌病人总数的一半以上。病史调查表明，我国的肝癌病人中80%以上都有乙肝病史。我国目前总计有9300万乙肝病人，占全世界乙肝患者总数的三分之一以上。统计数据显示，并非所有乙肝病人都会发展成为肝癌患者，那么究竟是什么导致乙
肝癌是全世界致死率高居第三的恶性肿瘤，也是中国常见的一种恶性疾病。全球每年约有70万人死于肝癌，而我国卫生部统计数据显示，全国每年有35-40万的肝癌新发病例，占全世界肝癌病人总数的一半以上。病史调查表明，我国的肝癌病人中80%以上都有乙肝病史。我国目前总计有9300万乙肝病人，占全世界乙肝患者总数的三分之一以上。统计数据显示，并非所有乙肝病人都会发展成为肝癌患者，那么究竟是什么导致乙肝癌变呢？如何防治乙肝，尤其是尽量防止乙肝患者发生癌变？科学家们一直希望找到肝癌易感基因，但却没有明确的结果。
乙肝癌变的关键风险基因终于被科学家发现。12月17日凌晨，《自然·遗传学》杂志在线发表了由复旦大学遗传学研究所、遗传工程国家重点实验室余龙教授花费12年时间领衔完成的一项重大研究成果，确定人的STAT4和HLA-DQ基因是乙肝患者罹患肝癌的关键易感基因。这为科学家们预测并提前干预乙肝的癌变提供了可能性。
基因是生命遗传的基本单位，由2.5万个基因、30亿个碱基对组成的人体基因组，蕴藏着生命的奥秘。复旦大学余龙课题组联系了国内外30个课题组，66位学者开展协作攻关，收集了国内7个地区的独立人群、总计11799例乙型肝炎患者的血细胞DNA样本。包括5480例有乙肝病变的肝癌病例和6319例有乙肝病史但无肝癌的对照者。运用全基因组关联分析技术，比对分析了两组人群的全基因组序列中近73万个单核苷酸多态位点的等位基因频率，最终在STAT4基因和HLA-DQ基因簇上发现了与乙肝癌变风险显著关联的易感基因位点。
据介绍，STAT4基因位于人的2号染色体，可能在抗病毒、抗肿瘤和免疫应答中发挥重要的“预警”作用。这一基因可以调控人体内炎症的发展和肿瘤的生长。HLA-DQ基因簇位于人的6号染色体，包含HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DQA2、HLA-DQB2等基因。HLA-DQ基因簇编码的蛋白质的主要功能是参与免疫调节，如调节免疫细胞分化、约束免疫细胞间的相互作用，以及对免疫应答的遗传调控等，从而使免疫系统能够保持强大功能，维持人体的健康。而课题组发现，有乙肝病史但是没有肝癌病变的患者与有乙肝病史，但是有肝癌病变的患者，主要在这两个基因位点上有不同的表现形态。
论文的第一作者、复旦大学遗传所的蒋德科博士说，两个易感基因位点的发现，为人类进一步研究如何降低肝癌发病风险、治疗乙肝和肝癌指出了新的方向。蒋德科博士告诉记者，利用这一研究成果，可以开发肝癌的基因预警试剂，筛查肝癌的易感人群，从而提前对易感人群进行相应的综合干预和预防措施，降低肝癌发病风险。现在科学家们对于包括前列腺癌、乳腺癌等各种癌症都在做相类似的工作，也都找到了一些易感基因，但是离真正的运用还有很长的距离。
复旦大学遗传工程国家重点实验室肿瘤分子遗传学课题组，是2000年首批国家自然科学基金委“创新研究群体”之一。课题组组长、这一最新成果的通讯作者余龙教授介绍说，12年来，课题组选定了对国家有战略需求的重大科学问题，长期坚持以肝癌防治为目标，持续探讨肝癌发生发展的分子机制，终有今天的成果。据介绍，自2000年入选创新研究团队，复旦遗传工程国家重点实验室肿瘤分子遗传学课题组已在《肝病学》、《肠道疾病》、《临床癌症研究》等国际SCI杂志发表论文200余篇。
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To identify genetic susceptibility loci for hepatitis B virus (HBV)-related hepatocellular carcinoma (HCC) in the Chinese population, we carried out a genome-wide association study (GWAS) in 2,514 chronic HBV carriers (1,161 HCC cases and 1,353 controls) followed by a 2-stage validation among 6 independent populations of chronic HBV carriers (4,319 cases and 4,966 controls). The joint analyses showed that HCC risk was significantly associated with two independent loci: rs7574865 atSTAT4, Pmeta = 2.48 × 10−10, odds ratio (OR) = 1.21; and rs9275319 at HLA-DQ, Pmeta = 2.72 × 10−17, OR = 1.49. The risk allele G at rs7574865 was significantly associated with lower mRNA levels of STAT4 in both the HCC tissues and nontumor tissues of 155 individuals with HBV-related HCC (Ptrend = 0.0008 and 0.0002, respectively). We also found significantly lower mRNA expression of STAT4 in HCC tumor tissues compared with paired adjacent nontumor tissues (P = 2.33 × 10−14).
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