ISC 2015：卒中急性期治疗应思考的七件事

编者按

时间就是大脑，卒中急性期治疗医生应注意哪些问题？美国当地时间2月11日1:35pm~2:45pm国际卒中大会（ISC）现场，7位专家从疗效、疗法、时间窗、规范化、安全性、患者转运以及卫生经济学7个方面对该问题进行剖析。如何治疗有效、治疗时机如何把控、如何评判临床数据准确性、如何兼顾治疗安全性、怎样让更多患者从中获益，都是需医生思考的重要问题。

　1、治疗有效性和时间窗

辛辛那提大学神经科学研究院 Joseph Broderick

血管内治疗可有更多获益

早期对血管内治疗的研究样本量均较小，共有5项动脉内治疗的Meta分析。患者改良Rankin评分为0~2，在6 h或24 h内接受动脉内治疗溶栓，治疗组包括动静脉人组织型纤溶酶原激活剂（tPA）、肝素以及尿激酶（UK），随访3~12个月，患者生活质量总体有所改良。但这些研究中，仅有PROACTⅡ研究样本量适当，且没有研究比较4.5 h内动脉内tPA和静脉内tPA溶栓的效果，超过4.5 h的溶栓效果并未获得明确证据。

本次大会上公布的IMS Ⅲ，SYNTHESIS和MR RESCUE研究的主要终点结果均为阴性。研究局限性在于：①最低限度地使用支架回收器；②IMS Ⅲ研究的CTA应用率近50%，SYNTHESIS研究应用率为30%；③MR RESCUE研究中，患者入院造影到接受血管内治疗的时间延迟过长。但IMS Ⅲ研究发现，重症卒中患者能从额外的血管内治疗中获益。与仅接受静脉tPA溶栓治疗相比，动脉闭塞的患者接受血管内治疗后，Rankin量表评分显著改善（P=0.01）。尤其对颈内动脉闭塞的患者，血管内治疗显著改善患者生活质量评分（mRS）。

小结：与标准治疗相比，如果治疗在卒中发作6 h后开始，血管内治疗可改善部分主动脉血管闭塞患者的预后。

时间窗和预后研究

再灌注时间窗和预后显著相关，据统计，患者从入院到接受血管内治疗平均需325 min。会上公布的几项研究显示，时间控制在4.5 h内，患者预后改善更多（表1）。

表1.干预时间窗和患者预后的关系

小结：越早开通血管，潜在获益越多，不良反应越少。纵观大会公布的几项研究，持续分析ESCAPE和IA EXTEND研究采用的侧支循环和灌注影像检测及结果，可进一步明确哪些亚组会有更多获益。

2、栓塞血管再通效果

巴塞罗那瓦尔德希布伦医院 Marc Rib

既往多部相关指南推荐，最佳溶栓时间窗为4.5 h。本次大会上公布的IMS Ⅲ研究的血管开通时间为208 min，完全再通率为40%；MR CLEAN研究时间窗为260 min，完全再通率为59%。然而随访3个月后，IMS Ⅲ研究组患者预后较好（mRS 0~2）为43%，而MR CLEAN研究组患者预后好者仅33%。

有研究显示，尽管急性卒中后通过血管内治疗实现血管再通，梗死现象依然在增加。新研究显示，与血管再通相比，再灌注是随访新发梗死更准确的预测因子，原因可能是溶栓治疗后再灌注会对大脑造成损伤。

小结：及时再通栓塞血管依然获益最多，但医生应考虑再通率和手术时机，有时也需权衡是否有必要进行再通，若患者基线水平即属于中度病变或已超过最佳时间窗，栓塞血管再通的效果也需审慎评估。

3. 安全性

德国海德堡大学 Werner Hacke

“Time is brain.”但在注重疗效和预后的同时，安全性不容忽视。卒中严重性和相关死亡、手术过程及围术期、血管再通相关的安全性均需充分考虑。

适合血管内治疗的患者通常病情较重，通常存在近端血管闭塞和更多严重事件。患者自然病程可能包括高病死率、预后转归概率小、症状性出血风险更高。因此多项研究对未能控制病情的患者死亡率和预后进行分析（表2）。

表2. 既往研究的NIHSS评分和患者死亡率

队列研究中，死亡率与卒中严重程度相关。NIHSS评分为17~18的患者，3个月死亡率可达25%~35%。但大会上公布的新研究治疗启动更早，尽管卒中发作时NIHSS评分为17，但死亡率更低（表3）。

表3. 新公布研究患者静脉溶栓和血管内治疗死亡率

手术并发症

分为5种：①无法到达闭塞区域；②腹股沟并发症；③血管穿刺和剥离；④设备丢失；⑤下游循环血栓。手术并发症以往并未见过多报道。在早期队列研究中，只提及新发并发症，可能还有更多并发症被忽略。近来随机对照研究报道显示手术并发症发生率非常低。另外，关于全身麻醉和清醒镇静的问题，最近几项研究数据未能权衡两种措施的优劣，也未能得出两种麻醉措施对预后的效果。临床需要更多数据，目前一项单中心研究正在招募相关病例。

蛛网膜下腔出血

相比既往研究，新研究的蛛网膜下腔出血概率也显著降低（表4-1、4-2）。

表4-1. 既往研究溶栓治疗后蛛网膜下腔出血发生率

表4-2. 新研究溶栓治疗后蛛网膜下腔出血发生率

小结：近期随机对照试验中，血管内治疗死亡率更低，蛛网膜下腔出血发生率更低。随机对照试验的患者死亡率比无序注册研究低，注册研究的技术和手术安全性报道需慎读。相关麻醉方式也需更多临床研究数据和综合分析。

　4. 血管内治疗规范化

美国维尔斯达医院 Rishi Gupta

发展规范化技术和医疗管理能帮助患者得到最好的治疗，在质量改进过程中，这种理想的倡议应成为核心机制，临床实践数据的质量应被纳入评估标准的发展。

麻醉方式

2010年发表的一项研究收集了2006~2009年12家开展血管内治疗的医疗中心数据，包括人口统计学信息、NIHSS评分、溶栓时间、静脉tPA、血管再通率和90天预后。以mRS≤2分为预后良好。研究仅纳入8 h内接受治疗的前循环卒中患者共1079例，按照患者不同基线水平分为全麻组和镇静组，最后980例患者可评估90天预后。结果显示，镇静组的预后显著优于全麻组。急性卒中患者接受血管内治疗预后不良的独立预测因素包括年龄、NIHSS评分、全身麻醉、TIMI0/1血管再通、症状性和非症状性脑出血（ICH）以及总颈动脉闭塞。

2014年，另一项纳入1956例患者的研究比较了麻醉类型对预后的影响，其中814例接受全身麻醉，1142例为清醒镇静。研究的局限在于全麻组普遍NIHSS评分较高，且常忽略发表偏倚和共病指数。研究发现全身麻醉与功能预后更差和血管再通率更低相关。全麻可引发低血压，因术中血管减压药使用率更高。

2014年4月，美国神经麻醉与重症监护学会（SNACC）发布急性缺血性卒中血管内治疗麻醉管理的专家共识声明，推荐：①全麻用于无法配合的患者和大多数后循环卒中患者（Ⅱa，B）；②镇静下局麻和全麻对配合且能保护气道的患者均可使用（Ⅱa，B），麻醉相关手术应在尽量短的时间内完成，以免造成血管内治疗的延误；③所有接受镇静下局麻的患者，麻醉师应在必要时快速转变成全麻（Ⅱa，C）。

设备/术式选择

现行手术技术随着术者经验的积累和培训不断更新，设备也层出不穷，如可回收支架、球囊引导导管（BGC）等。技术的快速更迭给医生带来不少挑战，同时也让更多患者从更新的术式中获益。回顾既往数据，很多技术需要标准化。

2014年北美Solitaire急性卒中登记处的NASA注册研究显示，球囊引导导管可以改善使用Solitaire设备的患者的血运重建及临床疗效。研究纳入354例患者，44%接受BGC治疗。溶栓方面BGC与静脉tPA疗效无差异，但血管再通率BGC组显著更高（51.6% vs. 35.8%）。另一项研究比较了可回收支架穿刺和BGC的疗效，经BGC治疗后患者远端血栓更少，局部穿刺效果反而不佳。而与大孔径吸引导管（ADAPT）相比，可回收支架穿刺治疗引发的直径＜50μm的远端血栓颗粒更少。

低体温

到目前为止，神经保护仍缺乏有效策略。动脉内治疗的神经保护作用可在再灌注之前产生，由此可避免神经损伤。但由于时间限制，这种提前并不能显示低体温带来的获益。

小结：发展血管内治疗标准有助于实现患者更好预后，手术过程中有很多细节值得注意。围绕再灌注损伤开展神经保护研究可能带来更有价值的治疗方式。

5. 有效性和出血终点规范化

美国加州大学 Jeffrey Saver

从2003年到2014年，国际发布了多项关于卒中临床和试验的专家共识，在机械取栓术不断发展的时代，对终点的要求也不断改变。本次大会上公布的MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND和SWIFT PRIME研究等，在临床试验和实践流程中均受制于规范的管理细节。

TICI定义更改

评估血管再通率的血管造影脑梗死溶栓（TICI）取代溶栓治疗临床实验（TIMI）指标，在靶动脉评估生理灌注水平，更关注有临床意义的灌注而非所有灌注。TICI在卒中介入治疗发展之后开始用于临床，评级标准中2a/b从灌注率67%降至50%，这一变化被引入2013年《急性缺血性卒中血管造影血管再生评分标准共识声明》。现行共识和声明中也依然沿用。

出血终点存在挑战

影像学或症状提示患者存在出血时，临床诊治均存在挑战。影像学提示存在出血现象时，患者临床表现往往多样，不易诊断；有明显症状时，临床又难以控制。症状分析方面，临床首先需评估病情恶化程度，包括患者相对特异的敏感性；其次为疾病发生的因果关系。如果进一步严格控制注册研究设置的条件，临床最佳决策可能会不同。处理出血的时间方面，36 h内捕获出血迹象是最佳时机，5~7天后可能还有轻度敏感性，但特异性已较差。

当然，颅内出血也分为几种类型，如特发性蛛网膜下腔出血（ISAH）、脑室内出血（IVH）等，这时可能需要调整静脉tPA溶栓治疗，可增加血管内治疗策略。症状恶化会更难以治疗，术后需气管插管。尤其当患者接受全麻治疗，NIHSS评分差会影响插管，需随患者生理节律和用药调节。

6. 患者组织转运网络

德国埃尔朗根纽伦堡大学 Martin K hrmann

“有了临床试验，有了数据经验，但这只是实施患者救治的前奏。” 德国埃尔朗根纽伦堡大学Martin K hrmann指出，由于多种原因，好的医疗服务其实无法为所有患者享用。

首先是地理差异，患者可能距离卒中救治中心很远；其次是医疗结构，能实施卒中介入手术和提供神经内科监护的单位并不多；此外还有适宜患者、临床证据以及财务因素。

以心肌梗死为例，卒中的医疗资源并不如想象中乐观（表5）。

表5 心肌梗死和卒中医疗资源分配现状

以埃尔朗根地区为例，卒中救治中心本身不多，患者转运至卒中救治中心距离非常远，而且周边地区可能并没有那么多患者，2012年埃尔朗根地区共860例缺血性卒中/短暂性脑缺血发作和脑出血患者，235例接受静脉溶栓，仅52例（6.1%）接受介入治疗。此次大会公布的IMS Ⅲ研究尽管纳入18 745例患者，也有96.5%患者不适合介入治疗。加之影像学检查不匹配，新治疗策略不成功，住院延迟的控制等原因，均使适宜患者数量进一步减少。如果患者离救治中心近，也有新的问题，如严格的时间窗、与试验条件不匹配、意外转运延迟、患者病情重等。

小结：要解决这些问题，未来医生还需更多信息和经验。对患者来说，首先要住得离卒中救治中心近，不要多次外出旅游，还要保证介入医生不外出，多与外界交流。

　7. 卫生经济学

美国埃默里大学 Raul Nogueira

据统计，美国一年额卒中医疗总花费为365亿美元，直接花费为175亿美元。随着美国步入老龄化社会，卒中幸存者也会逐渐增加，预计到2030年，美国卒中患者将增长20%，直接医疗花费增加3倍。随之而来，45%患者直接出院进行康复，增加32%家庭保健服务；24%无法坚持康复治疗，30天再入院率增加12.7%；护理服务增加31%。

单变量分析发现，如果＜84岁的患者静脉溶栓血管再通率＜62%，血管内治疗血管再通率＞52%，成功血管内治疗导致的症状性颅内出血＜27%，每人手术和住院费用可减少47.6美元。欧洲相关分析表明，如果血管内治疗血管再通率＞50%，导致的症状性颅内出血＜26%，不增加血管内治疗费用，也不增加并发症发生率。

小结：用新一代设备进行血管内治疗很可能成为费效比更优的策略。