盘点：近期膀胱疾病进展（十）

膀胱是一个储尿器官。它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。

而膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。

2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。

2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，平时所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。

梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】World J Urol：根治性膀胱切除术pentafecta的多中心外部验证

全世界每年有270万人因被确诊为膀胱癌或因膀胱癌（BCa）而治疗。对于没有转移证据的局部晚期肌层浸润性膀胱癌（MIBC），推荐进行新辅助铂类全身治疗和根治性膀胱切除术（RC）以及广泛的双侧盆腔淋巴结清扫术（PLND）一线治愈性治疗。

近期，有研究人员对RC-pentafecta进行了外部验证。

在2014年1月-2019年12月期间，研究人员对6个泌尿外科中心内接受RARC与ICUD的104名连续患者进行了回顾性分析。那些同时表现出软组织手术边缘（STSMs）阴性、淋巴结（LN）产量≥16、无重大（Clavien-Dindo III-V级）术后90天内并发症、无UD相关长期后遗症、无12个月临床复发的患者认为达到了RC-pentafecta。多变量逻辑回归模型用来衡量达到RC-pentafecta的预测因素。研究人员还分析了RC-pentafecta对生存和手术经验的影响。

自2014年以来，研究共纳入了104名完成了至少12个月随访的患者。在平均18个月的随访中，分别有56%、96%、85%、81%和91%的患者的LN产量≥16、STSMs阴性、90天内无主要并发症，以及≤12个月内无UD相关手术后遗症和临床复发，RC-pentafecta比例为39.4%。多变量分析显示，年龄是实现pentafecta的独立预测因素（几率[OR]，0.96；95%置信区间[CI]，0.90. 0.99；P=0.04）。外科医生的经验对RC-pentafecta标准的验证有影响。

综上所述，RC-pentafecta是可重复的，可以用于RARC与ICUD后的结果评估。因此，RC-pentafecta可以用于评估手术成功及其对不同结果的影响。

【2】Eur Urol Oncol：全基因组meta分析发现与非肌层浸润性膀胱癌复发和进展相关的新基因

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的特点是经常复发，并有分期和分级进展的风险。因而需要进一步认识其潜在生物机制。

近期，有研究人员鉴定了与NMIBC无复发（RFS）和无进展（PFS）生存相关的单核苷酸多态性（SNPs）。

研究人员分析了来自荷兰、英国、加拿大和西班牙的3400名新诊断的NMIBC患者的数据，并利用Illumina OmniExpress和Infinium Global Screening Array，结合基因型估算，生成了全基因组种系SNP数据。

研究人员使用了Cox比例风险模型对RFS和PFS进行了队列特异性全基因组关联研究(GWASs)。结果在固定效应的反方差加权元分析中合并。通过功能注释、基因分析、表达定量性状位点分析和转录因子结合位点数据库，研究人员对已鉴定的SNP关联候选基因进行优先排序。之后，在一个独立的NMIBC队列中，测试了优先基因的肿瘤表达水平与RFS和PFS的相关性。

Meta分析显示，第14号染色体上存在一个具有全基因组显著意义的RFS相关位点(lead SNP rs12885353， 风险比 [HR] C vs T等位基因为1.55，95%置信区间[CI] 1.33-1.82， p=4.0 × 10-8)，包含了基因G2E3和SCFD1。SCFD1的高表达与RFS的增加相关(HR 0.70， 95% CI 0.59-0.84， pFDR=0.003)。另外12个位点也显示与RFS也相关(p<10-5)，涉及了18个候选基因。对于PFS， 10个位点显示出相关性证据，涉及了36个候选基因。其中10个基因的表达水平与PFS具有统计学显著意义，4个(IFT140、UBE2I、FAHD1和NME3)与研究人员的meta分析结果和已发表的文献趋势一致。

综上所述，他们的研究是首次在NMIBC中进行的预后性GWAS分析，并发现了几个新的候选位点和5个与复发或进展关联的基因。

【3】Int Urogynecol J：尿液生物标志物在女性膀胱过度活动症诊断中的应用

根据国际尿控协会（ICS）和国际妇科泌尿协会（IUGA）的定义，膀胱过度活动（OAB）综合症是一种慢性膀胱临床疾病，包括尿急，通常伴有尿频和夜尿，伴有或不伴有急迫性尿失禁，且没有尿路感染或其他明显病变。神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和其他蛋白与膀胱过度活动症（OAB）综合征有关，原因是其尿液浓度与一般非OAB人群的浓度有明显差异。

近期，有研究人员系统地评估了NGF、BDNF和其他尿液副产物是否可以作为潜在的生物标志物来管理OAB女性患者。

研究是一个根据PRISMA指南进行的系统回顾和元分析。研究人员对Medline、Scopus、ScienceDirect、Embase和Cochrane Register数据库进行了搜索，鉴定了2020年10月之前的研究。纳入的研究调查了在有症状的妇女及对照组中，OAB与NGF、BDNF和其他潜在生物标志物的相关性。

共纳入了12项研究（581名女性OAB患者和394名女性对照组）。尿液中的NGF、NGF/Cr、BDNF/Cr、ATP/Cr和PGE2/Cr的比率为女性OAB患者的潜在生物标志物。元分析的结果表明，uNGF[标准平均差（SMD）1.45，95%CI 0.53-2.36]、NGF/Cr比率（SMD 1.23，95%CI 0.67-1.78）、BDNF/Cr比率（SMD 0.78，95%CI 0.006-1.50），以及BDNF/Cr比率（RR 0.78，95% CI 0.006-1.50）在女性OAB患者中与健康对照组相比有所增加，而PGE2/Cr和ATP/Cr比率没有发现差异。在女性患者OAB的管理中，目前的数据不足以评估任何其他潜在的生物标志物，如尿液中的MDA、ATP和细胞因子。

综上所述，uNGF、NGF/Cr和BDNF/Cr比率可用于评估女性OAB患者。但仍旧需要进一步的研究来明确OAB亚组和健康妇女的OAB尿液滴度水平，以及它们作为OAB妇女诊断和管理工具的潜力。

【4】Cancers (Basel)：CNGB1作为肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗反应的预测因素研究

基于顺铂的新辅助化疗（NAC）推荐在根治性膀胱切除术之前用于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者。尽管治疗的患者有5-10%的生存获益，但一些患者对NAC没有反应，并会承受大量的毒性后果并延误手术。

到目前为止，还没有临床批准的生物标志物可以预测对NAC的反应，为了更精准的治疗，迫切需要鉴定能够临床使用的预测标志物。

为了解决这个问题，近期，有研究人员对30例MIBC病例进行了机器学习和差异基因表达分析，这些病例是进行过高度选择的，有些患者对NAC有极强的反应，有些患者则明显耐药和/或进展（发现队列）。RGIFE（排序引导的迭代特征消除）机器学习算法已经证明有能力选择高预测能力的生物标志物，研究人员就使用了该方法确定了一个包含9个基因标记（CNGB1， GGH， HIST1H4F， IDO1， KIF5A， MRPL4， NCDN， PRRT3和SLC35B3）。这些基因能够从不反应者中选择反应者，预测准确率为100%。在使用已发表NAC治疗的MIBC芯片数据进行的元分析中，新标记与总生存率相关（验证队列1，n=26，对数等级测试，p=0.02）。

另外，与差异基因表达分析相印证，环核苷酸门控通道CNGB1在NAC无反应者中上调最高。在发现队列的组织微阵列分析中，不反应者的CNGB1免疫染色分数较高（n=30，p=0.02）。对另一个MIBC患者队列（验证队列2，n=99）的Kaplan-Meier分析表明，CNGB1的高水平表达与较短的癌症特异生存期有关（p<0.001）。最后，体外研究显示，siRNA介导的CNGB1敲除增强了MIBC细胞系J82和253JB-V的顺铂敏感性。

综上所述，这些数据揭示了一个新的特征基因集，CNGB1可作为一个更简单的替代物来预测MIBC患者化疗敏感性，是非常有前景的生物标志物。

【5】Oxid Med Cell Longev：葡萄籽原花青素能够抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭

膀胱癌（BC）是泌尿系统中最常见的癌症。它在全球36种癌症中排名第十，2018年估计有54.9万个新病例和约20万死亡病例。特别是在男性中，它是第六大最常见的癌症，也是癌症死亡的第九大原因。

在中国，BC是第13种最常见的癌症，是癌症死亡的第12大原因。据估计，在2014年有78100个新病例和32100例癌症死亡。

此外，根据Cai等人的研究，在未来15年内，在一些国家和地区中，BC的发病率和死亡率都将继续增加。尽管包括手术、化疗和放疗在内的综合疗法取得了重大进展，但在过去的几十年里，BC的特点仍然是预后差，生存率低。其中主要原因是复发和转移。

上皮-间质转化（EMT）在BC的侵袭和转移中起着重要作用。葡萄籽原花青素（GSPs）对一些类型的癌症有化学预防和化疗作用。然而，其对BC侵袭能力的影响和基本机制仍不清楚。

近期，有研究人员发现GSPs在无细胞毒性的浓度下能够抑制T24和5637膀胱癌细胞的迁移、侵袭和MMP-2/-9的分泌。研究还发现，5637细胞比T24细胞更适合于EMT研究。进一步的研究表明，GSPs通过逆转TGF-β诱导的形态学变化和5637细胞中间质标志物N-cadherin、vimentin和Slug的上调，以及上皮标志物E-cadherin和ZO-1的下调来抑制EMT。GSPs还抑制了TGF-β诱导的5637细胞中Smad2/3、Akt、Erk和p38的磷酸化，但不影响Smad2/3、Akt、Erk和p38的总表达。

综上所述，GSPs通过抑制TGF-β信号通路逆转EMT，有效地抑制了BC细胞的迁移和侵袭，这表明GSPs具有开发为化学预防和治疗膀胱癌剂的潜力。