Nature：代谢研究迎来第二个春天

关于代谢的研究，30多年前，曾经在生物化学和肿瘤研究领域异常热闹，众多医学生理学诺贝尔奖都是来自代谢相关研究课题。但后来受到分子生物学研究的广泛影响，特别是肿瘤分子生物学研究的热情高涨，代谢相关研究被冷落了许多年。最近随着人们在单分子研究方面受到打击不断，组学研究再次让人们认识到代谢在细胞生理功能和疾病发生中的重要。以肿瘤治疗为标志的代谢性研究又成为生物医学研究的热点领域。

1931年，德国生理学家奥托•瓦博格因为发现细胞代谢关键的酶而获得诺贝尔医学生理学奖。不过瓦博格最有名的是提出了“瓦博格效应”，19世纪20年代瓦博格提出，肿瘤细胞之所以比正常细胞生长快，是因为能消耗更多葡萄糖。瓦博格效应在植物中的含义是氧气浓度增加可以降低光合作用。肿瘤细胞消耗大量葡萄糖是因为主要依靠糖酵解途径，而不是正常细胞主要采用的有氧代谢途径。糖酵解消耗更多葡萄糖，但产生的ATP数量比较少。

因为他在烟碱与发酵酶关系，以及发现黄素等方面的贡献。据说1944年，瓦博格被第2次提名诺贝尔医学生理学奖。但是诺贝尔委员会1937制定一个针对阿道夫希特勒的规定，禁止授予德国学者诺贝尔奖。不过这显然是谣言。不过瓦博格也是一个宣扬碱性体质的旗手,一直坚持认为酸性环境是疾病产生的根源,他的这一论断一直受到主流生物学家的强烈反对。

肿瘤细胞利用特殊的代谢方式获得能量和构筑细胞结构的材料，以满足细胞无限制的增殖。最近在美国圣地亚哥召开的美国肿瘤研究学术会议上，有初步研究证实利用这一特点，许多抗肿瘤药物获得满意效果。德国维尔茨堡大学肿瘤学家Almut Schulze认为这是肿瘤研究领域的转折点。

从某种意义上说，这是从根子上研究肿瘤的问题。上个世纪20年代，肿瘤就曾经被认为是一种代谢异常性疾病，其典型代表就是德国生理学家瓦博格提出的瓦博格效应。瓦博格效应很快在肿瘤影象学诊断如PETCT方面获得应用。通过对葡萄糖进行放射性标记，来识别肿瘤细胞（因为摄取葡萄糖能力更强，会呈现更强的信号）。

伊利诺伊大学肿瘤生物学家Nissim Hay说，如果我们把瓦博格效应作为探测恶性肿瘤细胞的方法，当然也可以利用这种效应治疗恶性肿瘤。

上个世纪70年代，研究发现恶性肿瘤存在染色体异常和致癌基因突变，导致人们将恶性肿瘤发生的根本原因归结于基因改变。

将恶性肿瘤异常的代谢认为是结果，而不是导致肿瘤的原因。大多数学者逐渐退出肿瘤代谢方面的研究。但是最近10年，学者再次发现，基因突变的肿瘤细胞可引起大量能量代谢的关键途径变化，这些代谢通路是某些药物的潜在靶点。MIT肿瘤学家Matthew Vander Heiden认为，这些研究再一次告诉我们，肿瘤代谢问题非常重要。

这次会议上发布的临床研究起源于2009年Agios制药公司研究人员确定的两个靶分子。该小组报道，IDH1和IDH2基因突变和某些白血病和脑瘤存在关系。

这些基因编码的蛋白是三羧酸循环通路的酶，Agios小组发现基因突变会导致促癌分子2羟戊二酸水平显著增加(L. Dang et al. Nature 462, 739–744; 2009)。2羟戊二酸在正常细胞内水平很低，该物质过高可导致癌细胞处于低分化状态。

4月6日，Agios报道了首个基于抑制IDH2突变酶活性药物的临床研究。该研究规模很小，只有10名IDH2突变的急性髓系白血病患者参加，其中3名因为发生活动性感染中途退出，活动性感染是该类患者普遍存在的现象。剩余的7名患者中有6名获得了阳性治疗效果，其中5名患者癌细胞完全消失。这种药物名称为AG-221。

俄亥俄州立大学哥伦布瓦克斯纳医疗中心血液病中心主任John Byrd说，这一结果十分鼓舞人心。值得注意的是,参与研究的患者都十分虚弱，并接受过多种其他治疗。

Agios行政主管David Schenkein提出，这些患者只经过不到5个月的实验性治疗，因此目前仍不能确定这种治疗效果是否能维持。

西北大学线粒体生物化学家Navdeep Chandel指出，根据过去的经验，由于代谢通路存在很大可塑性，肿瘤往往对许多针对特定突变基因的药物很快产生耐受，如果细胞需要某些代谢物，细胞自己往往就能找到制造这些代谢物的方法。

其他一些基于肿瘤代谢的药物也通过各种途径进入临床。今年2月,美国加洲Calithera BioSciences公司启动了1个药物的2个临床研究项目，他们设计的药物主要是针对肿瘤细胞谷氨酸代谢速度快这一目标，肿瘤细胞可通过合成蛋白质和三羧酸循环代谢消耗谷氨酸。该药物设计的原理是一种可阻断谷氨酰胺酶的阻断剂，谷氨酰胺酶可将谷氨酰胺酶转化为谷氨酸。Calithera执行官 Susan Molineaux说，因为肿瘤细胞生长依赖大量谷氨酸，研究发现谷氨酰胺酶的阻断剂能在抑制肿瘤生长，对正常细胞没有影响。由于某些正常分裂旺盛的细胞，如免疫细胞也存在类似的代谢特征，这种药物可能会面临一定挑战。Agios的药物由于只针对突变的IDH2酶，则没有这一问题。

这个领域也有一些失败的情况，Agios等公司曾经研究过用丙酮酸激酶阻断瓦博格效应。许多正常细胞能产生PKM1，肿瘤细胞则表达更多活性低的PKM2。通过阻断PKM2可能具有阻断肿瘤细胞增殖的作用。但是意外的是，Vander Heiden等研究发现缺乏PKM2的小鼠肿瘤生长速度更快(W. J. Israelsen et al. Cell 155, 397–409; 2013)。为解释这一异常现象，有学者提出可能是肿瘤细胞表达更多低活性PKM2是为了阻断或降低丙酮酸激酶活性，这可以将肿瘤细胞转化为能满足产生更多细胞的的代谢模式(see ‘Energy hungry’)。这样的代谢模式产生更少的ATP，所以细胞需要消耗更多葡萄糖补偿。当然这个研究结果导致人们怀疑PKM2是否能作为治疗目标。



Chandel认为，代谢研究受到肿瘤治疗领域的关注值得高兴，但在这方面很快找到理想药物的希望仍十分渺茫，大部分尝试失败就是证明。不过这种研究热情对人们更好地理解健康和肿瘤细胞的代谢特征很有帮助，经过将近30多年的低谷，现在又到了研究代谢的一个春天。

原始出处

Ledford H.Metabolic quirks yield tumour hope.Nature. 2014 Apr 10