徐建明：重视对胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的认识

       作者：徐建明 307医院肿瘤科 

       自1907年德国病理学家Oberndorfer首次提出“类癌”这一术语以来，人们逐步认识到，神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors，NETs)根据发生在消化道或胰腺的位置不同，能产生5-羟色胺代谢产物或者活性肽，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素和皮质类固醇等。其中分泌的激素能引起临床症状的肿瘤一般认为是功能性的；而不能产生激素或分泌的物质不会导致激素样症状的肿瘤（尽管因为肿瘤的大小和位置的差异可能会产生症状），则认为是非功能性的[1]。长期以来，由于临床医生对NETs的认识不足，困惑不少，导致这类疾病在临床上常常成了“疑难杂症”。造成这种状况的原因主要有以下几个方面：(1)发病率低，医生对这类疾病接触少，经验不足；(2)临床表现不同，症状轻微、间歇出现，容易误诊和漏诊；(3)疾病的命名、分期和分类不统一、不完善，不利于制定统一的NETs诊断和治疗指南；(4)转移性NETs治疗方法少，缺乏有效的治疗药物。因此，提高对胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，CEP-NETs)的认识，显得尤为重要。有研究显示，约50%的NETs患者在确诊时就已经是局部晚期或出现转移[2]。在过去的30年里，NETs患者的生存率没有大的改观。因此，充分认识NETs的生物学特性和临床特点，有助于提高内科医生对NETs的诊断水平，提高早诊率，对患者选择合理的治疗方法具有重要的意义。

       一、流行病学

       NETs曾经被认为是一类罕见的疾病。但30年来，随着内镜和生物标志物等诊断技术的应用，NETs的发病率和患病率均有显著上升。美国监测、流行病学与最终结果数据库(SEER)的数据显示，NETs发病率的上升幅度达500%[3]。据估计，NETs发病率为5.25/10万，其中GEP-NETs占NETs的65%。75%[4]。在西方国家，GEP-NETs仅占胃肠道恶性肿瘤的2%[5]，但仍然是结直肠癌之后第二位的胃肠道肿瘤。近年来，我国对GEP-NETs的报道有逐渐增多的趋势，由于尚未建立覆盖全国的肿瘤登记系统，对现阶段的GEP-NETs流行趋势、临床特征以及防治状况不甚明了，缺乏与其他国家可比的数据信息。

       二、临床表现

       神经内分泌细胞在胃肠道和肺支气管中普遍存在，其类型多种多样，所以NETs的临床表现也具有多样性和延迟性，患者的症状和体征常常不太典型。因为NETs分泌的生物活性产物与患者的临床症状相关，这常常是患者和医生难以识别和忽略的原因[6]。例如，偶然的稀便、间断的面部潮红或者是间歇性的腹痛，常常被误诊为胃肠炎、更年期或应激性肠道疾病等其他问题而未引起重视。其实，这可能是NETs间断分泌生物活性产物，导致患者症状的间歇性出现。另外，肿瘤导致的局部症状，如不明确的腹痛、腹胀、间歇性的餐后不适，也常常误诊为应激性肠道疾病、憩室炎或消化性溃疡。所以，大多数的NETs患者发现较晚，已经出现局部扩散和（或）远处转移，而这时唯一可能根治的治疗，即根治性手术已经是不可能的了。

       三、GEP-NETs的分级和分类

       GEP-NETs，尤其是胰腺的NETs(pNETs)，常根据起源于胰腺的兰格汉斯岛细胞的生物学和临床特点而分类，而起源于消化道嗜铬细胞的肿瘤则常称为类癌或胃肠道NETs( GI-NETs)。pNETs占GEP-NETs的45%。根据其产生的物质和发病率依次分为无功能的pNETs、胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管肠肽瘤和生长抑素瘤等。此外，无论是原发的还是转移的类癌，都能产生和分泌5-羟色胺。由释放的激素诱导的类癌综合征包括潮红、腹泻、支气管痉挛以及后期的类癌心脏病。

       长期以来，由于人们对NETs的认识不足，其命名和分类较为混乱。在NETs的命名上，一直使用隐含有“良性”意味的术语“类癌( carcinoid)”。根据起源的器官、肿瘤的功能、增殖指数、血管受侵和肿瘤大小，临床上有几个不同的病理学分类方法，而这几个不同的分类导致肿瘤的分期有些混乱。最常使用和参考的分类方法是世界卫生组织(WHO)的GEP NET分类法。此方法根据肿瘤生物学行为的不同，将肿瘤分为高分化的神经内分泌瘤(WEDT)、良性胰腺瘤、低度恶性类癌中分化好的神经内分泌癌(WDEC)、分化好的胰腺内分泌癌和分化差的神经内分泌癌(PDEC)[7]。

       无论在形态上还是在临床上，分化好的肿瘤都不同于高度恶性的神经内分泌癌。高度恶性的肿瘤侵袭性强，对铂类为基础的化疗方案敏感，而分化好的GEP-NETs对化疗相对抗药。为了定义相似特性的肿瘤，有必要对分类系统和生物标志进行标准化。但是，因为患者的异质性，其实很难对不同临床研究的结果进行比较。

       四、GEP-NETs的治疗

       一般认为，神经内分泌细胞是分泌激素的细胞。而激素的分泌是受G蛋白偶联的生长抑素和受体的调控。这些受体经过配体，即内源性生长抑素激活后，导致腺苷环化酶抑制，结果使细胞内cAMP降低和K+、Ca2+通道激活，最终使细胞内Ca2+浓度降低。这个生化过程阻止了胞内产生的肽类的胞吐作用‘引。但是，内源性生长抑素的半衰期很短(<3min)，其合成的类似物（如奥曲肽和兰瑞肽）是临床常用的药物，为使这些药物的作用时间延长，需皮下注射2~3次/d。为了避免多次注射，学者们又研制出奥曲肽和兰瑞肽的长效释放( LAR)制剂，但客观有效率较低。以往认为，这些药物仅能控制临床症状，但现在看来，这些药物不仅能减轻临床症状，还有抗肿瘤活性的作用，其抗瘤活性可以分为直接和间接作用[9]。直接作用是通过与细胞表面的受体结合，刺激生长抑素受体(SSTR)，增加p53和Bax的表达，以诱导细胞凋亡，阻滞Ras/Raf/MAPK、PI3 K/AKT/mTOR信号通路，抑制肿瘤增殖，避免生长因子和旁分泌生长激素的产生和释放。间接作用是通过对生长因子受体表达的抑制、对免疫系统的刺激和对血管生成的抑制而发挥作用的。生长抑素类药物可抑制血管内皮生长因子(VECF)血小板衍化生长因子(PDCF)、类胰岛素生长因子(ICF)和基本的成纤维生长因子( b-FCF)的释放。生长抑素还能通过抑制T细胞释放a-干扰素、破坏肿瘤所致的免疫缺陷而发挥作用。

       SSTR-1~ SSTR-5存在于神经内分泌细胞的表面。奥曲肽和兰瑞肽与SSTR-2和SSTR-5紧密结合，而对其他受体的作用很小。德国曾计划进行过一个入组162例晚期、分化好的类癌的前瞻性随机研究。这是第一个前瞻性、随机、安慰剂对照的奥曲肽LAR治疗转移性神经内分泌肿瘤的研究(PROMID)，主要研究终点是疾病进展时间(TTP)。遗憾的是，8年仅入组85例患者。结果显示，奥曲肽组患者的rrP明显长于安慰剂组（15.6和5.9个月，P=0.00072）。由此表明，与安慰剂比较，奥曲肽对高分化的GI-NETs具有抗瘤活性。

       高度增殖的GEP-NETs( Ki-67> 20%)是具有侵袭行为的、生长快、早期会播散的肿瘤。因此，探索化疗治疗CEP-NETs的研究不少。最早应用的是铂类药物联合VP-16，其有效率为53%—67%，但是缓解期不长（8~9个月），患者生存期<16个月。化疗药物联合治疗NETs的研究主要是针对链脲菌素联合其他药物的[10]。通过比较链脲菌素单药与链脲菌素+5氟尿嘧啶（5-Fu）治疗82例pNET的疗效，结果显示，联合组的疗效好于单药组，生存期分别为26和16.5个月，但差异无统计学意义(P>0.05)。以链脲菌素为基础方案与阿霉素或者5 -Fu联合，是治疗分化好的pNETs最常用的方案。这些方案治疗晚期pNETs的有效率在40%~ 60%间，中位生存时间>2年。一项由美国东部肿瘤协作组（Eastem Cooperative Oncology Group，ECOG）发起的、比较链脲菌素+阿霉素、链脲菌素+ 5-Fu和氯脲菌素单药治疗105例晚期胰岛细胞癌的研究表明，链脲菌素+阿霉素的疗效优于链脲菌素+5 -Fu，有效率分别为69%和45% (P=0.05)，TTP分别为20和6.9个月(P=O.001)，生存期分别为2.2和1.4年(P=0.004)。

       阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、拓扑替康、替莫唑胺或培美曲噻等常用药物作为单药治疗分化好的GEP-NETs的研究很多，但临床获益有限。因为分化好的GEP-NETs患者临床症状较少，所以常选择生长抑素类似物作为一线治疗；而化疗对转移性患者的效果很小，仅作为疾病进程明显加快或激素增长无法控制的患者的治疗。目前，对于分化好的晚期GEP-NETs患者的标准化疗方案还未确定，而分化差或进展快的GEP-NETs患者的一线治疗可以选择化疗。

       早在20世纪80年代，就有人尝试采用α-干扰素(IFN-α)治疗GEP-NETs。当时的研究结果显示，IFN-α是通过直接的作用，阻滞细胞在G¬0和G1期，抑制生长因子的产生和抗血管生成，诱导激活免疫系统。遗憾的是，以前的治疗主要是采用IFN-a和生长抑素类似物奥曲肽或兰曲肽的联合。有3个随机临床研究分别比较了IFN-a与奥曲肽+IFN-α、IFN-a与兰曲肽+IFN-α、奥曲肽与奥曲肽+IFN-α的疗效，结果显示，联合治疗有延长患者生存时间的趋势，但尚无明确证据表明IFN-α联合生长抑素的疗效优于单药。由于联合治疗的毒性明显大干单药，且无明确的临床获益，所以IFN-α联合生长抑素类似物治疗晚期NETs并没有作为指南推荐。

       实体瘤的形成必须依赖血管的生成。与正常组织相比，NETs组织中的VEGF过表达。一项回顾性的研究结果表明，VEGF的表达水平与NETs患者的无进展生存时间(PFS)呈负相关。另外，大约70%的CI-NETs患者表达PDGF受体(PDGFR)[11]。由于肿瘤细胞和间质中均存在PDCFR-α，说明自分泌环可能有利于肿瘤生长，而肿瘤周围的间质和毛细血管中的PDGFR-[3表达更强。因此，PDGFR可能是治疗这类肿瘤的一个最佳的靶点。

       贝伐珠单抗是人源化的抗VECF单抗，与VEGF家族的A亚型结合并使之失效。一项研究显示，44例晚期、高分化的GI-NETs患者随机接受贝伐珠单抗或聚乙二醇IFN-α-2b（0.5 mg/kg，1次／周）治疗18周，或直到肿瘤进展。在治疗18周或肿瘤进展后，患者进入两药联合的第二个阶段。结果显示，贝伐珠单抗组的22例患者中，部分缓解( PR)4例，稳定(SD)17例；而在聚乙二醇IFN-α-2b组中，无一例PR。贝伐珠单抗组18周的PFS率高于对照组（95%和68%,P=0.02）[12]。

       舒尼替尼是靶向VEGFR1~VEGFR3、PDGFR-α和PDGFR-β、干细胞生长因子受体(c-Kit)、神经胶质细胞系衍化的神经营养因子受体(RET)和类FMS的TK-3( Flt-3)的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的作用。一个入组107例GEP-NETs患者的多中心Ⅱ期临床研究结果显示，66例以前接受过全身治疗的晚期GEP-pNETs患者，其舒尼替尼治疗有效率为16.7%，TTP为7.7个月。在另一项大规模的国际多中心、双盲的Ⅲ期临床研究中，比较了舒尼替尼和安慰剂治疗6个月内有进展的高分化pNETs患者。结果显示，与安慰剂比较，舒尼替尼可显著延长患者的PFS（5.5和11.4个月，P=0.0001）。经独立数据监察委员会建议，该研究提前结束。尽管这项研究不能评价生存时间的差异，但Kaplan-Meier分析显示，舒尼替尼可显著延长患者的生存时间(P=0.02)[13]。目前，美国食品与药品管理局已经批准舒尼替尼用于治疗分化好的晚期pNETs。

       Raf信号通道的上调与GEP-NETs的发病有关。索拉非尼是用于阻滞Raf激酶，靶向VEGFR-2、VEGFR3、PDCFR-β、Flt-3和c-Kit的小分子。在一项入组93例晚期CEP-NETs患者的Ⅱ期临床研究中，索拉非尼治疗后的PR率达12%，中位PFS为9.6个月（pNETs为12.7个月，类癌为9.1个月）。Pazopanib是靶向VEGFR1～VEGFR3、PDGFR-α和PDGFR-β、c-Kit的多靶点药物，具有抗肿瘤和抗新生血管生成的双重作用。最近的一项Ⅱ期临床研究中，采用Pazopanib(800 mg)及其联合奥曲肽LAR（1次／月）分别治疗高分化GI-NETs和pNETs患者。结果显示，20例GI-NETs患者无一例有效；而在30例接受Pazopanib联合奥曲肽LAR治疗的pNETs患者中，PR 5例(17%)，中位PFS为11.7个月。

       PI3 K/Akt/mTOR通路在调控肿瘤细胞的增殖、生长、代谢、运动和生存中起关键作用[14]，在pNET的形成和发展中有重要作用。第一个治疗pNET的mTOR抑制剂是Temsirolimus。在一项入组36例晚期CEP-NETs患者的Ⅱ期临床研究中，Temsirolimus采用25 mg、静滴、每周1次的给药方案。结果显示，pNETs的有效率和SD率分别为6.7%和60%，GI-NETs则分别为4.8%和57.1%。GI-NETs和胰腺肿瘤的中TTP分别为10.6和6个月。在另一个mTOR抑制剂依维莫斯( RADO01)的Ⅱ期临床研究中，采用RADO01联合奥曲肽LAR治疗67例晚期低、中分化GEP-NETs患者，其有效率和SD率分别为22%和70%，中位生存时间为60周。这个结果推动了RADO01治疗晚期NETs的临床研究，即RADIANT项目。RADIANT项目由3个试验组成，其中RADIANT-1是针对晚期pNETs的Ⅱ期临床研究。第一组的115例患者接受RADO01单药10 mg/d，第二组的45例患者接受相同剂量的RADO01+奥曲肽LAR。结果显示，第一组患者的有效率为9.6%，SD率为67.8%，中位PFS为9.7个月。尽管这个研究的目的并非是要比较两组患者的疗效，但结果提示，联合组的疗效更好，中位PFS为16.7个月，临床获益率为84.4%。RADIANT-2比较的是奥曲肽LAR±RADO01治疗晚期类癌的疗效，结果显示，奥曲肽LAR+RADO01的PFS为16.4个月，显著长于奥曲肽LAR单药（11.3个月，P=0.026）。而RADIANT-3是RADO01对比安慰剂治疗进展期pNETs的Ⅲ期随机对照研究，结果显示，RADO01降低了65%的疾病进展风险，中位PFS是安慰剂组的2.4倍（11.04和4.6个月）[15]。

       目前，正在研究的几个肿瘤通路中，类胰岛素生长因子受体(IGFR)是GEP- NETs治疗最有希望的靶点之一。IGFR在NETs中过表达，能促进细胞生长，抑制凋亡，调控细胞的黏附和运动。有研究表明，抑制IGFR-1通路能诱导NETs细胞系的凋亡和细胞周期的阻滞。MK-0646是阻断IGFR-1的单抗，在一个针对晚期GI-NETs和pNETs的小型Ⅱ期临床研究中，入组了25例患者，其中SD（>6个月）5例。

         CEP-NETs是由一组生物学特性、病理学形态和功能学特点不同的肿瘤组成，这就使GEP-NETs不同于其他的胃肠道肿瘤。GEP-NETs患者在因为腹泻、面部潮红或腹痛的间歇性发作就诊时，首诊的医生往往是内科医生，如果医生对GEP-NETs的认识不足，就可能延误诊断。而诊断的延误又导致疾病从早期发展为晚期。因此，这就需要内科医生不断学习，积累经验，充分认识这类疾病，才能对患者进行正确的诊断。同时，CEP-NETs的治疗不仅包括治疗肿瘤本身，还包括治疗相关的临床症状，需要病理科医生、放射科医生、核医学科医生、外科医生、内分泌科医生和肿瘤内科医生的多学科参与，通力协作，才能使患者接受合适的治疗。

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知识库词条：神经内分泌肿瘤
NCCN临床实践指南：神经内分泌肿瘤（2011.V1）