PLoS Med：新生儿乙肝疫苗接种可降低肝癌的发病

一项最新研究结果显示，新生儿乙肝疫苗接种可降低青壮年肝癌及乙肝病毒（HBV）感染相关肝脏疾病的发病风险。这项研究由中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室的曲春枫，启东肝癌防治研究所的陈陶阳以及耶鲁大学医学院公共卫生学院的张亚玮等人共同开展，结果发表在近期的《公共科学图书馆·医学》（PLOS Medicine）上。果壳网科学人对主要研究者曲春枫教授进行了采访。

慢性乙肝病毒感染是肝癌发生的重要病因

根据GLOBOCAN（世界卫生组织/国际癌症研究署利用各国肿瘤登记数据和人口统计学数据开发出的全球各国肿瘤负担数据库）2012所发布的最新数据，2012年度，全球肝癌新发病例约为78万例，中国肝癌的新发病例约为40万例，占全球总发病人数的50%以上；中国2012年肝癌的总死亡人数约为37万例，死亡率为21.4/10万（世界人口标准化死亡率）。

“在台湾地区开展的研究表明，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性者发生肝癌的风险是HBsAg阴性者的223倍。”曲春枫说，“我们对中国医学科学院肿瘤医院2003年1月1日至2013年12月31日期间，中国北方地区（HBV感染率低于南方地区）经过病理证实的肝细胞肝癌中病毒学感染的标志分析发现，HBsAg阳性者占76.3%，HBsAg阴性而其它HBV感染标志阳性者占17.8%。由此表明，慢性HBV感染是中国肝癌发生的主要病因。”

接种乙肝疫苗是预防乙肝病毒感染最有效的方法。疫苗接种后，可刺激免疫系统产生保护性抗体，这种抗体存在于人的体液之中，乙肝病毒一旦出现，抗体会立即作用，疫苗株的感染，并不会伤害肝脏，从而使人体具有了预防乙肝的免疫力，达到预防乙肝的目的。上世纪70年代末乙肝疫苗研制成功，1983年初，世界卫生组织在瑞士日内瓦召开了专家组会议，建议在HBV高流行区进行乙肝疫苗接种，在控制慢性乙肝发生的同时，有可能控制肝癌的发生。

目前中国的HBV疫苗免疫策略是在新生儿出生24小时内、1月龄和6月龄分别接种1剂次乙肝疫苗，以达到有效地免疫保护。

随机对照，最大限度控制混杂因素

“在肝癌发生的病因学上，除HBV感染之外，丙型肝炎病毒(HCV)的感染、饮食中黄曲霉毒素的高暴露、罹患糖尿病、饮酒、吸烟等因素也与肝癌的发生也存在密切关系。要确立慢性HBV感染与肝癌发生，以及乙肝疫苗免疫预防接种对肝癌控制的因果关系，需要尽可能控制混杂因素，这就是我们开展此次研究的原因。”曲春枫说。

这项研究选取了江苏启东地区——乙肝相关的原发性肝癌（PLC）和其他肝脏疾病高发的农村地区——1985年到1990年之间出生的新生儿开展了随机对照研究。研究共涉及41个乡镇，77658名在这段时间内出生的新生儿。他们被随机分到研究组（接种新生儿乙肝疫苗）和对照组（未接种乙肝疫苗）。随后研究者对他们罹患肝癌等肝脏疾病的情况进行了长达30年多年随访，最终观察到的未失访病例为73733人。

“1985-1990年，由于乙肝疫苗在中国农村地区尚无供应，中国医学科学院肿瘤研究所的孙宗棠教授通过他在国际上肝癌研究方面的影响力，争取到世界卫生组织的资助，获得了大约16万支免费乙肝疫苗和相关乙肝检测试剂。同时，在卫生部和科技部的大力支持下，在启东地区开展了这样一个具有同龄对照的随机临床研究。这一研究设计最大限度地排除新生儿乙肝疫苗免疫这一干预因素之外的其他混杂因素对结局的影响。” 曲春枫介绍说，“为符合研究伦理，随着中国乙肝疫苗供应的保证，在国家卫生防疫部门指导下，当地卫生防疫站对新生儿期未接受乙肝疫苗免疫的儿童，给予了乙肝疫苗的补种；已接受疫苗免疫的儿童则进行了一剂加强免疫。”

曲春枫对科学人说：“乙肝疫苗接种对于肝癌和其他肝病保护率的计算结果受到两个因素的影响：一是总样本量；二是肝癌和其他肝病的发病死亡例数。”

首先，在总样本量方面，研究的随访依赖于启东在上世纪70年代建立并随后逐渐完善的全死因登记和肿瘤登记系统，完善的户籍和医保系统。目前，研究的队列人群中，86.28%的研究对象的户籍仍在启东市，保证了随访的可执行性；观察对象平均年龄为25-26岁，生活基本稳定，户口迁出可能性减小，在出现观察结局之前，总样本量不会再有太大波动。

其次，关于肝癌和其他肝病的发病死亡例数，根据中国1992年和2006年两次血清流行病学调查的结果，在20岁以上的人群中，HBsAg阳性率基本趋于稳定。在研究者最近一次的随访中，疫苗组和对照组人群的平均年龄为25-26岁，随着年龄的增长，HBsAg携带者的数目不会再有明显变化。但40岁以后，肝硬化和肝癌的例数将会逐渐增多，疫苗组和对照组之间肝癌和其他肝病发病死亡例数的差距会越来越明显，疫苗保护率的计算结果会更可靠更稳定。

乙肝疫苗接种降低肝癌发病率和死亡率

通过30多年对新发肝脏疾病病例的收集，研究人员发现，在不同年龄时期进行乙肝疫苗的免疫预防注射，对成年慢性HBV感染具有不同保护效果。新生儿期接种对成年人群HBsAg携带的保护率为75%-80%，对30岁前原发性肝癌保护率为84%，对HBV感染相关性肝病的保护率为70%，而在10-14岁进行疫苗补种对成年人群HBsAg携带的保护率仅为10%-30%，尚未发现其对原发性肝癌及其他HBV感染相关性肝病的保护效果。



此外，根据他们的研究数据，研究者还提出，母亲为HBsAg携带者的新生儿，在完成新生儿期疫苗免疫程序后，建议在进入青春期前（10-14岁）进行1剂加强免疫，可使成年期慢性HBsAg携带率的危险性降低34%，而对一般人群则无加强免疫的必要。

研究者认为，本研究的意义在于，通过人群的随机临床对照研究，确立了HBV感染与肝癌发生的因果关系以及乙肝疫苗免疫能够降低肝癌发病率和终末期肝病死亡率的因果关系。而且，此研究强调了在新生儿期进行乙肝疫苗免疫的保护效果，这一效果远远高于10岁后的疫苗补种效果。同时，该研究也指出：对于母亲HBV感染的新生儿，在完成新生儿期乙肝疫苗免疫后，在进入青春期前进行乙肝疫苗加强免疫的意义及重要性。

“鉴于上述加强免疫的结论是我们在世界上首先提出，但得出的这一结论是基于非随机的研究结果，我们需要在更大的人群中，开展随机的临床对照研究，并制备可行的动物研究模型，验证相关研究结果，以对现有的疫苗接种策略进行补充完善，进一步降低人群中的HBsAg阳性率。” 曲春枫告诉科学人，“阻断慢性HBV感染是从根本上预防和控制了慢性肝病，包括肝硬化、慢性肝衰竭和肝癌的发生发展。”