综述：口腔种植体抗菌涂层材料研究进展

目前，将口腔种植体用于牙列缺损或缺失患者的修复已被广泛认可，其远期成功率（>15年）高达95%。正常情况下种植体植入口内后，不仅应该具有良好的生物相容性，能够与多种体液、蛋白质和宿主细胞直接接触，还需要与周围的颌骨组织形成良好的骨结合。

临床上导致种植失败的常见原因包括旋入扭力过低、种植体选择不当、即刻负重、植入区为Ⅲ和Ⅳ类骨、患者吸烟或患有其他基础疾病如糖尿病等。种植失败的发生多为慢性过程，与细菌在种植体表面形成生物膜造成的种植体相关感染直接相关，感染还有可能累及颌骨及软组织，甚至危及患者生命。

为了降低口腔种植体相关感染的发生率，合理使用抗生素和严格遵守无菌操作是基础。此外，若种植体自身能够主动地杀灭表面定植细菌，便可达到进一步降低感染发生率的目的。因此，通过种植体表面改性，使种植体具有抗菌性能是近几年来口腔种植体涂层材料的重要研究方向。目前，促进种植体-骨结合并减少感染的方法主要包括：改性种植体表面能量、成分、表面形貌和粗糙度，以及增加功能性表面涂层。

通过涂层材料的使用，种植体具有杀灭黏附细菌的性能是种植体表面改性较常规的选择，已有深入的研究。商业用途的功能性抗菌涂层材料已多样化，如经美国食品和药品管理局（FDA）批准的种植体抗菌涂层材料的应用实例包括Medtronic公司的INFUSE®骨种植体和Stryker公司的SpineplexP骨水泥。此外，还有多种处于不同研发阶段的种植体抗菌涂层材料。本文就种植体表面抗菌涂层材料的分类、抗菌机制及其临床应用的国内外研究现状做一综述。种植体抗菌涂层材料，根据其是否向周围释放抗菌物质可分为直接抗菌涂层材料和释放抗菌物质的抗菌涂层材料。

1.直接抗菌涂层材料

1.1抗菌肽表面涂层材料

抗菌肽是由相对短的、亲水氨基酸链组成，为阳离子性或两亲性，容易与带负电荷的微生物表面物质［如脂多糖（LPS）］接触而发生作用，表现出对革兰阴性和革兰阳性细菌的广谱抗菌活性。其抗菌机制的复杂性使得细菌不易对抗菌肽产生抗药性，这克服了传统抗生素所面临的最大挑战。Zhu等研究发现，作为实验对象的L-色氨酸母体肽（PRW4）等多肽可通透细菌细胞膜，破坏细胞膜的完整性，导致细菌的死亡。然而，目前尚缺乏抗菌肽的临床应用，这主要是由于其与组织和细胞的相互作用以及高浓度的抗菌肽存在潜在的细胞毒性。

1.2季铵盐表面涂层材料

季铵盐是由叔胺和烷基化剂反应生成，其结构通式为［R1R2N+R3R4］X，其中R可以是氢原子、烃基或含有其他功能取代基团的碳链，X为卤素等阴离子，其杀菌有效部分为有机根与氮原子结合成的阳离子基团。与其他抗菌剂相比，季铵盐具有渗透性良好、抗菌性能持久稳定、皮肤刺激轻微等优势。以小分子季铵盐（R基链较短，一般相对分子质量<500）为例，其抗菌机制主要是破坏细菌的胞壁后干扰遗传物质最终导致菌体死亡。

基于此，一种重要的口腔种植体表面改性方法是通过种植体表面季铵盐功能化使该生物材料具有抗菌性能。Liu等将含氨基甲酸酯基团的季铵盐掺入聚氨酯，所得涂层材料显示出对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌显著的抗微生物活性。但是，季铵盐表面涂层对哺乳动物细胞有较大的细胞毒性，明显限制了其临床应用。

2.释放抗菌物质的抗菌涂层材料

可释放抗菌物质的复合涂层材料多由抗菌剂及其载体两部分构成。抗菌剂的选择一般多为窄谱抗生素或金属银等无机抗菌剂。根据负载抗菌物质的载体是否具有生物可降解性，复合抗菌涂层材料可分为不可降解复合抗菌涂层材料和可降解复合抗菌涂层材料。其中，不可降解复合抗菌涂层材料主要有分别以骨水泥、介孔材料、水凝胶和二氧化钛（TiO2）为载体的抗菌涂层材料；可降解复合抗菌涂层材料，为药物洗脱可降解复合材料，其载体多为聚合物、钙磷酸盐、壳聚糖和骨胶原等。

2.1不可降解复合抗菌涂层材料

2.1.1以骨水泥为载体复合抗菌涂层材料

抗菌骨水泥被用来防止假体周围感染和增强假体已有超过40年之久，这对于口腔种植体抗菌涂层材料的应用有一定的借鉴意义。研究表明，抗菌剂的实际释放率受到抗菌剂的类型和可用孔隙率等多种因素的影响。研究发现，抗生素负载到骨水泥后的血药浓度并未引起全身毒性反应，同时，缓释的抗生素在局部组织中可达到较高的治疗浓度。

虽然体内研究已证实抗生素负载骨水泥抗菌作用的有效性，但这种被动、低效的释放机制会导致耐药菌株的产生。为了避免因使用抗生素而导致细菌耐药情况的出现，负载银的骨水泥逐渐被关注。Slane等利用超声探针技术将纳米银粒子（AgNP）加入丙烯酸树脂骨水泥中，抗菌实验表明，所得水泥复合材料能够显著减少骨水泥表面生物膜的形成。但将骨水泥用于治疗感染时，可能在抗菌剂完全释放后需要二期手术取出骨水泥。此外，骨水泥是由放热聚合方法制得，对抗生素的热稳定性有不利的影响，这限制了可用于负载其中的药物选择。

2.1.2以TiO2为载体复合抗菌涂层材料

钛及其合金因其良好的机械性能、抗腐蚀性以及生物相容性在口腔种植及其他生物医学领域已得到广泛应用。TiO2的光催化杀菌作用已被广泛用于纱布和医疗器械的抗菌，但由于其光催化杀菌作用的发挥离不开紫外光的条件，而口腔种植体被植入骨内后无法与可见光接触，所以，单独将TiO2用于口腔种植体的抗菌涂层材料是不可行的。

目前，TiO2用于口腔种植体的抗菌时，常常还涉及铜和银等金属掺杂。由于TiO2是半导体材料，在金属-半导体界面可产生肖特基势垒作用，使细菌细胞膜表面沿呼吸链传递的电子更易被金属俘获，导致细菌电子传递中断，能量生成受阻，代谢活动停止。所以在不考虑TiO2光催化作用的情况下，金属-TiO2复合抗菌材料具有较好的杀菌效果。有研究采用阳极化处理和水热处理法在钛种植体表面分别得到锌、锶和银掺杂的TiO2纳米管涂层，并通过改变纳米管结构和水热处理时间参数调整金属的掺入浓度，结果显示，这些掺杂金属的TiO2涂层均具有良好的抗菌活性和促进成骨分化的增强组织整合的作用。

2.1.3以介孔材料为载体复合抗菌涂层材料

介孔材料的孔径一般为2~50nm，因其具有较高的比表面积、可调变的孔隙体积以及良好的热稳定性而广泛应用于载体系统，能够获得更高效的药物吸附和较持久的药物释放速率。多项研究表明，介孔生物活性玻璃（MBG）兼具优良的生物活性和药物搭载和（或）释放能力；介孔TiO2材料的孔径尺寸在一定范围内可以调控，并且表面易于改性，可有效增强TiO2光催化作用。然而，介孔材料由于存在孔道形状不规则、尺寸分布范围广等缺点，目前其在口腔临床应用较少，缺乏直接相关的证据支持其使用。

2.1.4以水凝胶为载体复合抗菌涂层材料

水凝胶是三维交联的亲水性聚合物，与一般的可吸收性材料相比，其具有高度的亲水性和优良的生物相容性，目前已被广泛用于生物医学领域作为抗菌材料、组织工程技术和生物传感器。水凝胶的溶胀特性使其成为种植体抗菌涂层材料中理想的药物控释系统组成部分。水凝胶可用于搭载广谱的生物分子（包括抗生素、生长因子和肽）。DeGiglio等通过电化学方法在钛种植体上制备了聚丙烯酸酯基水凝胶加载环丙沙星的复合抗菌涂层，证实了该涂层对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的体外抗菌功效。然而，不论是金属-TiO2复合抗菌涂层材料还是介孔材料或水凝胶为载体的抗菌涂层材料，在控制抗菌剂的稳定、持久释放方面仍需完善。

研究表明，可通过控制抗菌剂的形貌、大小或改变载体的结构为抗菌剂释放提供“开关”等方法改变抗菌剂的释放速率，但目前尚未研发出能够广泛用于口腔临床的种植体抗菌控释系统。

2.2药物洗脱可降解涂层材料

可生物降解的种植体涂层由Pitarresi等首次提出，其不仅可降低永久性种植体的失败率和植入物需要二期手术取出的风险，还可减少排异反应，更重要的是，具有有效、可控的药物释放能力。其基本机制在于通过改变聚合物的降解速率来调控药物释放动力学。目前，口腔临床上使用的常规可生物降解涂层材料包括可生物降解的聚合物涂层、磷酸钙、脱乙酰壳多糖、胶原等。

2.2.1以聚合物为载体复合抗菌涂层材料

第一种用于制备种植体表面生物降解聚合物涂层的是聚乳酸-共-乙醇酸（PLGA）共聚物涂层，负载庆大霉素，用于骨折固定板。除了PLGA，PLA、透明质酸和聚-D，L-丙交酯（PDLLA）等也曾用于可生物降解涂层的加工合成。另一个应用实例是聚羟基脂肪酸酯（PHA），其可被加工成杆或微胶囊形式作为药物的载体。Türesin等证实，在抗生素加载的PHA杆上添加额外的未掺杂的PHA层，可降低药物释放率，从而延长药物释放时间。尽管这些涂层材料在抑制细菌生长方面是有效的，但这一系统也存在缺点，例如聚合物的强度低且脆性高，而高强度和低脆性却是口腔种植材料承受重复机械咬合力的关键特性。

2.2.2以钙磷酸盐为载体复合抗菌涂层材料

磷酸钙也被用来作为可生物降解的载体用于药物释放。磷酸钙骨水泥优于聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥，是因为其固有的孔隙率和生物可降解性。目前被使用的各种合成的磷酸钙化合物主要包括羟基磷灰石（HA）、磷酸钙和β-磷酸钙（β-TCP）等。但单纯的磷酸钙涂层材料缺乏与宿主细胞的直接相互作用能力，也难以具有较好的承载及释放抗生素的能力，因此通过复合的方式改善其生物反应性及载药、释药能力。

Manara等以恒压法利用胶原-Ca（NO3）2-NHaH2PO4为电解液在常温下制备HA-胶原复合涂层材料，具有加速骨形成和促进种植体固定的作用。这种以钙磷酸盐为载体的种植体复合抗菌涂层材料具有较好的临床应用前景。

2.2.3以壳聚糖为载体复合抗菌涂层材料

壳聚糖是一种线性多糖，对哺乳动物无毒性作用，具有良好的生物相容性和可吸收性，已被认为是一种有效的药物递送系统。在人体内，当壳聚糖接触到由溶菌酶形成的糖类和葡糖胺时易降解。DeGiglio等制备了环丙沙星-壳聚糖纳米粒子涂层的钛种植体，体外研究结果显示该涂层对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌具有抗菌性能。药物洗脱抗菌涂层材料在治疗种植相关感染的应用已被公认，以此研发的抗菌涂层材料可显著抑制种植体周围的细菌生长繁殖。

但材料使用后的产物（如晶体和酸性物质）可引起炎症反应（如类感染反应）；同时，大剂量使用抗生素会导致耐药菌株的产生。此外，这些抗菌涂层材料的较低机械强度也在一定程度上限制了其临床应用。

3.结语

种植体-宿主界面的抗菌涂层材料对于降低口腔种植体相关的感染具有重要的临床意义。以TiO2、水凝胶和磷酸钙为载体的复合抗菌涂层材料，因其具有优良的生物学特性和载药释药能力等优势，具有更为广阔的临床应用前景。目前，这些复合抗菌涂层材料的研究开发及应用均处于起步阶段，仍然需要在体内、体外实验和临床试验进一步验证和改性，以期更加符合临床应用的要求。