CMI 山东大学齐鲁医院陈玉国/庞佼佼教授团队揭示ALDH2 rs671基因突变是脓毒症ARDS个体化防治靶点并深入阐明机制

2024年3月12日，山东大学齐鲁医院急诊科陈玉国/庞佼佼教授团队在Cellular & Molecular Immunology在线发表了题为“Neutrophil ALDH2 is a novel therapeutic target for effective treatment of sepsis-triggered ARDS”的研究论文。该论文发现ALDH2 rs671位点突变是脓毒症患者并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的遗传风险因素，揭示其关键机制为该突变编码的ALDH2缺陷蛋白对中性粒细胞NETs形成过程的抑制作用明显下降，NETs组分导致血管内皮渗漏，从而促进ARDS发生，这为脓毒症ARDS个性化防治提供了新思路。

临床脓毒症患者中常常存在经补液、升压等治疗仍难以纠正的低血压，同时脏器和组织发生明显水肿，是困扰医生的棘手问题。受此问题启发，研究团队瞄准脓毒症引发水肿的关键原因—血管渗漏，选择ARDS这一危及生命的严重肺水肿开展了系列研究。

基于脓毒症患者队列，研究团队发现ARDS发生与NETosis标志物水平显著相关。NETosis释放的大量损伤相关分子模式(DAMPs)是造成血管内皮通透性增加的关键因素。通过分析人中性粒细胞转录组外部数据、脓毒症患者队列基因型提示，ALDH2是调控NETosis的重要因子，rs671突变携带者NETosis标记物水平更高，同时平均氧合状态更差，ARDS发生率更高，提示ALDH2通过调控NETosis影响ARDS发生。

ALDH2 rs671基因突变是我国人群最常见的功能基因变异，约5亿中国人携带，该突变编码的ALDH2蛋白构象和活性均存在缺陷。基于以上发现，团队构建了3种脓毒症动物模型，采用Aldh2敲除、Aldh2 rs671突变基因嵌入小鼠，进一步验证了ALDH2缺失或缺陷对NETosis标志物水平、血管渗漏、脓毒症严重程度及ARDS的不良影响。耗竭循环中性粒细胞或抑制NETosis有效挽救了Aldh2敲除或Aldh2 rs671突变带来的上述效应，而过继转移Aldh2敲除中性粒细胞则导致脓毒症ARDS进一步恶化。

机制研究发现，ALDH2通过促进NETosis关键蛋白PAD4与E3泛素连接酶CHIP的结合，加速PAD4泛素化降解，从而控制NETosis水平，而rs671突变基因编码的缺陷ALDH2蛋白上述功能大大减弱，导致NETosis水平显著增高。Alda-1是ALDH2特异性激活剂，具有恢复ALDH2缺陷蛋白构象及活性的双重功能，研究团队发现Alda-1治疗显著改善了Aldh2 rs671突变脓毒症小鼠NETosis水平和血管渗漏状态，有效降低了ARDS的发生。这项研究为脓毒症ARDS个性化防治提供了靶点，尤其对ALDH2 rs671突变基因携带者具有很好的临床应用价值。

山东大学齐鲁医院急诊科、山东省急危重症临床医学研究中心博士研究生许唱唱、张霖为该论文的共同第一作者，陈玉国教授、庞佼佼副教授为该论文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为该论文的第一作者和通讯作者单位。该工作得到了国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金重点项目、泰山学者攀登计划、泰山学者青年专家计划等基金的资助。

此篇论文是该团队今年继Circulation后发表的第二篇高水平论文。这项工作是该团队血管渗漏系列研究的一部分，以往相关成果在Nature Communications等权威期刊发表，并获评NC期刊highlight、TOP文章。同时也是该团队醛代谢酶系列研究的拓展。近年来，陈玉国教授带领的齐鲁急危重症团队不仅在急性心血管疾病领域连续取得突破性进展(Eur Heart J 2020，Nat Rev Cardiol 2023，Lancet Public Health 2023，Circulation 2024等)，在急性感染和脓毒症领域也不断取得优秀成绩(Crit Care 2020，Nat Commun 2021，J Infect 2022，CMI 2024等)。团队还获得中华医学科技奖一等奖、教育部科技进步一等奖、山东省科技进步一等奖(3项)等多项省部级一等奖励。

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https://www.nature.com/articles/s41423-024-01146-w