两种β-内酰胺类抗生素的联合应用，是否合理？
2019-06-27 医护多团队 夜诊
β-内酰胺类抗生素是一类最常用的抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类，其化学结构中均含有β-内酰胺环。
β-内酰胺类抗生素是一类最常用的抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类，其化学结构中均含有β-内酰胺环。
比较常用的是β-内酰胺类与氨基糖苷类或大环内酯类联用，临床上有的医生会采用两种β-内酰胺类联用，这种做法，是否可行呢？
01.能否联用看作用机制
β-内酰胺类通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合抑制细胞壁的生物合成引起细菌死亡而发挥杀菌作用。β-内酰胺类与PBPs结合力强弱和结合PBPs数目的不等，表现出程度不等的抗菌作用。且不同的细菌具有不同的PBPs。
过去认为两种β-内酰胺类联用因为作用靶位相同会产生拮抗作用，但现在研究表明不一定都拮抗，也可以有协同作用，取决于特定的药物。
当联用的两种药物分别作用于不同的PBPs时可产生协同作用，或者两种β-内酰胺类联用其中一种发挥β-内酰胺酶抑制作用时，亦可产生协同作用。
02.产生协同作用的两种β-内酰胺类抗生素联用
■ 美西林与其他β-内酰胺类
美西林的靶位蛋白为PBP2，单独使用作用弱，若与作用于PBP1和PBP3的抗生素合用治疗革兰阴性杆菌感染，可提高杀菌作用。
与氨苄西林、羧苄西林、头孢西丁及头孢孟多等联合应用，美西林对PBP2有很强的亲和力，使细菌形成大而圆的细胞，而其他许多β-内酰胺类主要作用于PBP1和/或PBP3，使细菌形成丝状体。
因此，两者联合应用常可获协同作用，使细菌迅速死亡。
■ 阿莫西林与头孢噻肟
低浓度的阿莫西林可使PBP4及PBP5达到部分饱和，而头孢噻肟可使PBP2及PBP3完全饱和，在治疗肠球菌感染时两者联用具有很强的临床疗效，反映了两者协同作用和抗菌活性的存在。
■ 哌拉西林/头孢吡肟与氨曲南
头孢吡肟具有高度的水溶性，能快速穿透革兰阴性杆菌的外膜，与PBP2靶位亲和力强。哌拉西林主要针对革兰阴性杆菌，对PBP3有高度亲和力，对PBP2有中度亲和力，高浓度时对PBP1a、PBP1b也有较强的亲和力，对绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌等效果良好。
氨曲南取代氨基糖苷类与β-内酰胺类联用特别适用于老年人和肾功能损害患者。它通过与敏感需氧革兰阴性菌细胞膜上的PBP3高度亲合而抑制细胞壁的合成。氨曲南对各种β-内酰胺酶高度稳定，但可被超广谱β-内酰胺酶水解。
因此，哌拉西林和头孢吡肟与氨曲南作用机制虽然相同，但作用靶点不完全一致，联合应用理论上可产生协同作用。
03.产生拮抗作用的两种β-内酰胺类抗生素联用
某些β-内酰胺类联用会产生拮抗作用，如头孢西丁与多数头孢菌素均有拮抗作用，配伍应用可致抗菌疗效减弱，其与氨曲南合用，在体外和体内均有拮抗作用。又如甲氧头孢菌素能拮抗羧苄青霉素的疗效。
04.市场上由两种β-内酰胺类抗生素组成的复方制剂
■ 阿莫西林/氟氯西林
阿莫西林为半合成的广谱青霉素，对大多数致病的革兰阳性菌和阴性菌均有强大的杀菌作用。
氟氯西林为半合成的耐青霉素酶的青霉素，其抗产酶耐药金葡菌的作用较强，主要用于耐青霉素酶的金葡菌感染，但革兰阴性菌对氟氯西林耐药。
两者联合后增强了杀菌能力，扩大了抗菌谱，可起到对葡萄球菌产酶菌株和某些革兰阴性菌敏感菌株的抗菌作用。
■ 阿莫西林/双氯西林
阿莫西林不能抵御β-内酰胺酶的破坏，因此对产青霉素酶的细菌，特别是葡萄球菌没有作用。
双氯西林为耐酶半合成青霉素，对产青霉素酶耐药金葡菌有强大杀菌作用。
两者联合后增强了阿莫西林的杀菌能力，同时产生协同杀菌功效，既扩大了抗菌谱，又提高细菌对药物的敏感性。
■ 氨苄西林/氯唑西林
氨苄西林为半合成的广谱青霉素，对革兰阳性和阴性菌都有作用，对耐青霉素的金葡菌无效。
而氯唑西林为半合成的耐酶、耐酸青霉素，对产青霉素酶耐药金葡菌有强大的杀菌作用，也是异恶唑类青霉素中对β-内酰胺酶最稳定的品种。
两者联合后，氯唑西林可抑制青霉素酶对氨苄西林的破坏，使其对革兰阳性菌和阴性杆菌有杀灭作用，同时对耐青霉素的金葡菌有效。
以上三种复方制剂虽然扩大药物的抗菌谱或使药性互补，但在临床选用上也应慎重考虑，如果无适应证盲目滥用，非但达不到预期目的，反而可能会降低疗效、增强毒性，甚至引起药源性疾病。
05.指南共识支持的联用
■ 抗李斯特菌的双β-内酰胺类联用
《国家抗微生物药物治疗指南》指出：在合并或可能合并李斯特菌感染时，推荐氨苄西林和头孢菌素联用。
《热病：桑德福抗微生物治疗指南（新译第44版）》中提到：早产儿及至1月龄及年龄在50岁以上、嗜酒者、有严重基础疾病或细胞免疫功能受损者的急性细菌性脑膜炎可能合并有李斯特菌感染时，可使用氨苄西林+头孢噻肟或头孢曲松治疗。
■ 抗铜绿假单胞菌的双β-内酰胺类联用
《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2014年版）》指出：铜绿假单胞菌肺炎治疗的国内外指南均推荐联合用药，可采用双β-内酰胺类药物治疗，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。
《广泛耐药革兰阴性杆菌感染抗菌治疗专家共识（2016年版）》中提到：对广泛耐药铜绿假单胞菌感染的治疗方案亦推荐双β-内酰胺类联合：头孢他啶+哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶+头孢哌酮/舒巴坦、氨曲南+头孢他啶、氨曲南+哌拉西林他唑巴坦。
综上所述，两种β-内酰胺类抗生素联用虽具有一定的理论与实践基础，但协同作用和拮抗作用均可产生，仍需具体问题具体分析。因此，不建议临床常规使用两种β-内酰胺类联用，更不能随意使用。
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