PNAS：造成多种癌症中特异基因高表达的遗传变异被发现
2017-02-24 佚名 生物探索
近期的PNAS报道了美国匹兹堡大学的研究人员用下一代测序的技术来分析甲状腺癌中未知的基因突变，发现了一个显著的遗传变异会导致IGF1R信号通路的重要组成表达水平升高，此变化在其它类型癌症中也出现。这一个遗传变化可作为药物反应标记应用于临床。
美国匹兹堡大学的研究人员发现了一种新的甲状腺癌的遗传机制，以及一种可以预测对某一类药物的反应标记物，这个标记物不仅在甲状腺癌患者中有反应，而且对其他类型的癌症也有同样的作用。这个新发现于近日在线发表在PNAS上。
在甲状腺癌发现的变异在其它癌症中也出现
近年来甲状腺癌的增长非常迅速。像许多其他癌症一样，甲状腺肿瘤通常是由特定的遗传异常引起的。虽然先前发现的突变在约90%的甲状腺癌中都有发现，但罪魁祸首仍然是个谜。
为了确定与甲状腺癌相关的新的基因异常，Nikiforov和他的团队运用强大的被称为下一代测序的技术来分析一系列甲状腺乳头状癌（甲状腺癌最常见的形式）中未知的基因突变。
研究人员发现，这些肿瘤中显着比例地出现一个复杂的遗传改造：涉及了一个名为THADA的基因和称为IGF2BP3的基因附近未知区域的融合。这种基因融合的结果是IGF2BP3蛋白水平升高，IGF2BP3是已知在肿瘤的形成和生长中起作用的IGF1R蛋白信号通路中一个重要组成部分。
该小组继续发现提高表达的IGF2BP3也在很多其它类型的癌症中出现。Nikiforov教授介绍：在其它常见的癌症中比如肺、胰腺、结肠和卵巢癌中，他们发现其中5-15%出现IGF2BP3表达升高。
然后研究小组进行了细胞培养和动物模型实验，发现这些肿瘤的生长可以通过IGF1R途径抑制类药物阻断。
研究作者对研究的介绍
美国匹兹堡大学医学院的教授，研究的作者Yuri Nikiforov教授说：“这些结果进一步加深了我们对甲状腺癌生物学的认识。更广泛地说，我们也发现了许多不同类型癌症的一个潜在治疗策略。”
Nikiforov教授解释了他们研究的意义：“直到现在，我们才知道THADA基因的改变和甲状腺癌的关系，但是我们不知道这种遗传改变对肿瘤发展有如何的影响。我们的研究揭示了一个新的甲状腺癌的机制，这实际上是相当普遍的。”
该研究的临床应用前景
IGF-IR是胰岛素样生长因子I受体(insulin-likegrowth factor I receptor)。在多种恶性肿瘤中均有表达，它可促进肿瘤细胞的增殖、抑制肿瘤细胞的凋亡，在肿瘤的发生发展中起重要作用。所以科学家尝试IGF1R抑制剂是否能治疗癌症。在过去的几年中，一些IGF1R抑制剂已经在25多个临床试验开发和测试。不幸的是，这些试验失败了，因为只有一小部分患者对药物有反应，研究人员无法确定哪些肿瘤是易感的能接受治疗。
Nikiforov教授说：“我们的研究结果表明，我们现在有一个遗传标记——IGF2BP3，能够告诉我们谁将受益于这些药物。令人兴奋的是，我们的研究能够更新IGF1R抑制剂治疗癌症的认识。我们希望IGF1R和IGF2抑制剂制造商将考虑对IGF2BP3升高表达的肿瘤病人启动临床试验，测试这些药物。”
与多种癌症相关基因的报道回顾
英国科学家在2009年3月的《自然遗传学》杂志上发表论文说，他们发现了一种名为UTX的基因，其变异后能够引发多种癌症。除了特定的一种肾癌外，10%的多发性骨髓瘤病例和约8%的食道癌病例与变异的UTX基因有关。
日本自治医科大学的研究小组2013年2月在美国《国家科学院学报》在线上报告说，他们发现了基因RAC1发生变异后，会导致乳腺癌、皮肤恶性黑素瘤等多种癌症，这一发现将促进研发以这种基因为靶点的新型抗癌药物。
2013年8月14日出版的《自然》杂志上。通过研究7000多位常见癌症患者的基因组，英国一研究小组发现了21个所谓的DNA突变过程的“标记”。在分析众多常见癌症的形成原因时，研究小组还发现了一个导致DNA突变的酶家族，名为APOBECs，它与超过一半的癌症类型有关。
2014年12月的Nature Genetics杂志上报道了来自布朗大学的研究人员利用一种新型计算机算法，筛选庞大的遗传数据，从中发现了几个相互作用的基因，这些基因一旦突变就会导致多种癌症的发生发展。研究人员由此发现了16个重要的基因网络，其中几种与已知的促癌途径和基因有关，包括p53和NOTCH通路。
原始出处
Panebianco F， Kelly LM， Liu P， et al.THADA fusion is a mechanism of IGF2BP3 activation and IGF1R signaling in thyroid cancer.PNAS，2016. doi： 10.1073/pnas.1614265114.
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