理论学习：学习《手术治疗磨玻璃和部分实性结节欧洲指南》

（注意：内容有删减，我们专注重要结论性观点的学习，为了方便，也可直接只看“学习”心得部分的文字）

发表杂志：

European Journal of Cardio-Thoracic Surgery

发表时间：

2023-10-04

关键信息：

这是第一个欧洲(EACTS/ESTS)关于手术治疗纯磨玻璃阴影和部分实性结节的指南。建议使用标准决策工具来确定手术转诊的结节风险，并在多学科团队方法中做出手术切除的决定。如果认为有必要进行手术，对于位于肺周围三分之一的纯GGO，建议采用楔形切除术，对于中央型纯GGO，建议采用肺段切除术。仅在高危患者中应考虑淋巴结取样。对于部分实性结节，建议行淋巴结清扫联合肺段切除术。建议保证足够的切缘≥1cm或切缘/肿瘤比≥1，以确保完全切除。在多发亚实质性结节的情况下，应考虑主要病变的恶性风险，并应采用实质保留策略。

学习：1、是否手术多学科讨论决定；2、纯磨能楔形切除的选择楔形，不能楔形的选择肺段切除；3、混合磨则建议肺段加淋巴结清扫（此点个人认为仍需再分层决定，不能一概而论）；4、多发结节主要看主病灶的风险程度，次病灶依切除可及性定。

1.引言：

亚实性结节分为纯磨玻璃结节和半实性结节(PSNS)。用实变的最大直径除以结节的最大直径，得到实变与肿瘤的比率(CTR)。以前的文章已经指出，CTR=0.5的肺腺癌可能是非侵袭性的。单纯GGO(尤其是<5 mm的GGO)一般为非侵袭性病。

学习：CTR在0.5以下或小于5毫米的纯磨一般为非侵袭性的腺体前驱病变。混合磨玻璃密度则与微浸润或浸润性贴壁为主型（也可非贴壁型，但侵袭性不强）相对应。

3.背景：

在大约17%接受CT肺癌筛查的患者中发现亚实性肺结节，诊断通常仍然是放射学诊断。这些结节的组织学可能性包括良性炎症改。AAH、AIS和MIA被认为是恶变前的组织学诊断，而鳞屑样为主的腺癌(LPA)和浸润性腺癌是具有转移潜力的恶性疾病。虽然纯GGO恶性风险低，然而当恶性时，它们往往具有更懒惰的行为。

学习：筛查发现磨玻璃结节的概率为17%。因结节小活检困难，故仍以影像学诊断为主。可以良性，也可以恶性范畴。检查发现的混合磨玻璃结节比实性结节更容易是恶性范畴，但相对惰性。

3.1磨玻璃不透明度的定义在我们开始决定如何处理这些亚实性结节之前，有必要确定什么是亚实性结节。

国际肺癌分期协会在指南第8版指出，“在非粘液性肺腺癌中，磨玻璃样阴影与实性阴影”的CT结果倾向于与病理所见的鳞屑性与侵袭性模式相对应。然而，这种相关性不是绝对的。在亚实性结节中，侵袭性程度比总肿瘤大小更能预测生存。因此，对于总肿瘤大小小于3 cm的结节，仅使用实性成分来确定T分期。如何测量亚实性结节，对于恶性肿瘤的TNM分类，使用的是使用薄层切片(≤1.5 mm，通常为1.0 mm)和多平面重建在CT切片上测量的单个最大尺寸。CTR的增加与较差的存活率相关。

学习：磨玻璃与实性成分大多数情况下对应于贴壁生长与侵袭性生长，但并非绝对。预后主要与侵袭性成分相关。CTR的增加与预后欠佳相关。

3.2评估亚实性结节的恶性风险

温和试验和Nelson试验都显示出亚实性结节生长缓慢和行为迟缓的特点。相关结果表明，对SSN进行保守治疗的积极监测是安全的，直到出现实性成分增长的迹象，并强调有必要进行长期随访。纯粹的GGO是一种低风险的结节，监测战略可能是最佳的。用于LDCT扫描检测肺结节，质量倍增时间(MDT)可能是亚实性结节进展的更好的衡量标准。源自MDT>400天的亚固体结节的浸润性癌的惰性本质。偶然发现的结节，有学者建议不要随访任何小于等于5毫米的亚实性结节。对于6mm或更大的结节，应进行CT扫描以确认其持久性，然后应进行长达5年的间隔扫描。如果有固体成分，这应该是每年一次，对于纯GGO，应该是每隔一年一次。多个GGO应在3-6个月时进行重复扫描，以确认持续性，然后应根据最显著的结节确定处理。在NCCN指南1.2022版中，部分实性结节根据6毫米的分界点进行划分。小于6 mm者被认为是非常低的风险，仅建议每年进行LDCT，并纳入肺RADS评分2。大于6 mm且实性成分小于6 mm，风险较低，建议在6个月内进行LDCT(肺RADS评分3)。如果实性成分在6到8 mm之间，风险变高(肺-RADS评分4A)；如果实性成分>8 mm，风险非常高(肺-RADS评分4B)。

学习：1、磨玻璃结节生长缓慢，是惰性的；2、对SNN持续随访到出现实性成分是安全的；3、不大于5毫米的磨玻璃结节不需要随访（这个个人不同意，任何肿瘤总是从小到大的，只是风险低的可延长复查间隔，不必随访总是不安全的）；6毫米及以上结节要随访以确定其持久性，随访总时间需达5年；混合磨玻璃结节则每年一次，纯GGO则每两年一次随访（个人建议仍需分层确定）。

4.单个纯GGO(非实性结节)的管理

现有的纯GGO管理指南主要侧重于放射学评估，尤其是CT评估和监测。当GGO开始生长时，手术的最佳时机也不确定。所有病例系列的研究结果普遍显示了良好的长期预后。因GGO优势肿瘤接受楔形切除术或肺段切除术的患者三年总生存率超过98%。JCOG-0802研究表明，肺段切除术比肺叶切除术有更好的总体存活率。在治疗单纯GGO时，应将保护肺功能视为重要的优先事项。

学习：1、GGO即使开始生长，何时是手术的最佳时机仍不明确，但总体上来讲，预后良好；2、纯GGO切除要以保留更多肺功能作为重要考虑因素；3、纯GGO的手术治疗要与患者共同决策并充分告知分享现有科学数据。

4.1淋巴结策略

GGO成分的存在与良好的预后相关，是否有必要进行正式的系统性淋巴结取样或解剖仍然存在争议。JCOG0201将大小小于或等于3cm、CTR <0.5的GGO(即部分实性病变)定义为“放射性非侵入性”，5年总生存率为96.7%。在经切除的临床IA期腺癌中，放射学上表现为纯GGO，在回顾性分析中，许多组显示淋巴结转移率为0%(所有病理N0疾病)。在腺癌谱中切除的GGO为主的病变(n=129)中，“无纵隔淋巴结评估”患者、“纵隔淋巴结取样”患者和“纵隔淋巴结清扫”患者之间的5年无复发生存率没有差异。在表现为纯GGO 的病变中，系统的淋巴结清扫并不能提高生存率，需要进一步的前瞻性数据。然而，系统的淋巴结清扫是分期的一部分，冰冻切片分析可以证实肺癌，作为常规术中分期的一部分，系统的结节清扫是必要的。在没有冰冻切片分析的情况下，浸润性癌病变的风险应该在个案的基础上进行评估，并用于提供术中淋巴结采样策略。

学习：纯GGO在回顾性分析中都没有发现淋巴结转移，GGO为主的病例中淋巴结未清扫、采样与系统性清扫的不同组之间的预后也没有统计学差别。但仍认为规范的淋巴结清扫才能准确分期，特别是浸润性癌仍建议标准清扫，直至有前瞻性研究来表明不必扫（个人认为回顾性同样能说明问题，需要辩证看待这一表述）。

5.部分实性结节的管理

JCOG 0804研究对象为日本的333例患者，其中341例行肺楔形切除，56例行肺段切除，所有患者均获得5年随访。一半的结节是纯GGO。在305例患者中，最终诊断为腺癌，表明其中许多结节是浸润性癌。然而，楔形切除治疗方案下，99.7%的5年生存率显示出良好的预后。在JCOG 0201中，811名患者的肺外周半部肿瘤小于3厘米。肿瘤行肺叶切除术，平均随访7年。他们发现，CTR比率低于0.5的患者的5年生存率为96.7%，CTR比率低于0.25的患者的5年生存率为97.1%，而CTR比率高于0.5的患者的5年生存率为88.9%。JCOG 0802是肺段切除术与肺叶切除术随机对照试验，入选标准从CTR比从0.25改为0.5 。此外，病变必须在肺的外1/3处，大小小于2厘米。62名CTR比值低于0.5的患者和研究中所有病变的40%为亚实性结节。90%的病灶为腺癌。6%的病灶有N1或N2阳性淋巴结。该研究发现，肺段切除术组的肺功能改善了3.5%，肺段切除术组的复发率增加了5.1%，5年总生存率增加了3%。

5.1非手术活检的作用

据报道，部分实性结节是假阴性活检的重要预测因素。一项对318例接受CT引导下活检并手术切除的部分实性结节患者回顾性研究显示，活检和手术病理的总体符合率为64%。但ACCP指南支持非手术活检的作用。

学习：活检有假阴性率，还有并发症发生率，虽ACCP指南支持活检，但建议局限于不适合微创手术的患者或不典型的位置。

5.2突变状态

与实性结节相比，表现为亚实性结节的NSCLC表现出较低的肿瘤突变负荷。

5.3淋巴结策略

国际肺癌研究协会建议对右侧肺癌至少解剖2R、4R、7、10R和11R站，对左侧肺癌至少解剖5、6、7、10L、11L站。一些研究分析了部分实性结节的淋巴结转移率。在有GGO成分的肺癌中，与实性癌不同，淋巴结切除术的作用仍有争议。2017年，Flores等人分析了淋巴结状态在203例筛查患者中的作用，这些筛查检测到的NSCLC表现为亚实性结节 (151例有淋巴结清扫，52例无淋巴结清扫)：阳性淋巴结的比率为0.7%，10年OS为100%，不考虑淋巴结清扫。Ye等人也得出了类似的结果，未发现长期结果的差异。分析了临床分期T1aN0M0肺腺癌，表现为GGO伴少量实性成分(n=118)和部分实性成分(n=13)，显示所有PSN和微小实性成分的患者病理分期为N0。部分实体瘤(实体部分>5 mm，实体为主)中仅2例(1.5%)有淋巴结转移(1例N1，1例N2）。实性成分越大，淋巴结受累的风险就越大。几个大系列的研究一致认为CTR>0.5组的淋巴结转移风险增加。

学习：标准的推荐仍是规范的淋巴结清扫，但在含磨玻璃成分的早期肺癌中，即使是部分实性结节，仍显示了很低的淋巴结转移率。总体上实性成分越大，淋巴结受累的风险就越大。

6.多发性磨玻璃结节的处理

多发纯肺磨玻璃样结节定义为在一名患者中同时发现两个以上的磨玻璃样结节。Fleischner Society 建议使用占优势的最大结节来指导治。一个韩国小组的回顾性数据评估了多发性磨玻璃结节患者的长期结果。在73名患者中检测到89个病灶，并对接受所有病灶切除的患者和接受选择性切除的患者进行比较。在平均40.3个月的随访中，这些病变的大小或特征没有变化，这表明监测可能是一种合适的策略。也有一些纯磨玻璃样结节可能在随访中消。日本的回顾性数据显示，在1223例切除的非小细胞肺癌中，发现67例患者(5.5%)有多个部分实性病变。这些被分为磨玻璃占优势(CTR<=0.5)和实性占优势(CTR>0.5) 。与实性优势组相比，磨玻璃优势组的五年总生存率显著提高(95.8%对68%)。残余磨玻璃样阴影的治疗不影响生存率。

学习：两处以上就是多发磨玻璃结节。多发结节的处理主要基于最主要病灶的风险程度。处理了主要病灶后，残余磨玻璃病灶的存在不影响生存率。

7.如何识别不可触及的GGO

最小进入途径和纯GGO切除率的增加推动了对定位方法的需求。包括：用于规划的CT肺分割、电磁导航支气管镜(ENB)肺标测、CT引导不同方法定位等。也有术中定位和标记技术的使用。

学习：我们目前常用的主要是钩针定位与医用胶定位，效果良好，并发症发生率并不高。

8.微创手术方法

手术切除纯磨玻璃结节(GGNs)仍有争议，分为两种适应症，即诊断性和治疗性。VIOLET试验表明VATS作为肺癌肺叶切除术的进入途径与较好的恢复和较少的住院和长期并发症相关，而对早期肿瘤学结果没有任何影响。目前的随机数据表明，微创手术降低了早期肺癌切除术后的发病率负担，并与健康相关的生活质量改善相关。

9 亚肺叶切除术与肺叶切除术

在CT扫描中表现为含GGO结节的肺癌更可能代表非侵入性组织学，具有较低的淋巴结转移和淋巴管侵犯的风险。肺叶切除术被认为是早期非小细胞肺癌的金标准治疗方法，包括含GGO的病变。1995年发表的肺癌研究小组试验得出结论，肺叶切除术后的生存率明显高于肺叶次切除术(SLR)。随着CT筛查，越来越多的小病灶，尤其是实性结节被发现。临床实践需要新的证据和指南来提高手术的安全性，减少肺功能丧失，同时保持相似的肿瘤学结果。

在过去的10年中，几项研究表明，就总生存率而言，cT1a-b腺癌的肺段切除术甚至楔形切除术并不劣于肺叶切除术。但是这些研究中的大部分是回顾性，缺乏适当的对照组，和/或病例数少。

有两个大型多中心RCT比较了早期NSCLC的肺叶切除术和SLR。JCOG 0804试验是一项关于楔形切除术治疗小病灶的单臂II期研究。CALGB 140503试验是一项多中心、非劣效性、3期试验，已发布其围手术期结果。在总共697名患者中，340名接受了次肺叶切除术，357名接受了肺叶切除术。SLR组近60%的病例进行了楔形切除术。尽管肺叶切除术(54%)和SLR (51%)组的总发病率没有显著差异，但肺段切除术(18.6%)后3级及以上并发症的发生率远高于楔形切除术(11%) 。在JCOG 0802试验中发现了类似的结果，其中1106名患者被随机分配接受肺叶切除术(n=554)或肺段切除术(n=552)。该试验报告了与肺叶切除相比，肺段切除的手术时间更长，失血更多，漏气率更高(135)。考虑到JCOG 0804试验中非常低的发病率(5%的3级及以上并发症),有理由认为楔形切除术创伤更小，比肺段切除术安全得多，因此更适用于高危患者。

学习：虽然目前的肺癌指南标准术式仍是1995年发表的研究结果指导的，但当时入组的病例有其时代特征与局限性。现在越来越多的磨玻璃结节的检出，要求新的证据和指南来提高手术的安全性，减少肺功能丧失，同时保持相似的肿瘤学结果。肺段，甚至楔形切除越来越受到重视，并用于选择性肺结节病人当中。

9.1肺功能

在JCOG0802中，肺段切除术后的肺功能丧失明显多于肺叶切除术后，但绝对差异仅为2-3%。CALGB140503显示，术后6个月，FEV1和FVC的肺叶切除和肺段切除臂之间的绝对差异仅为2%。这可能是因为术后肺功能的丧失与切除的肺体积不成绝对比例，因此不能用传统的肺段计数法准确估计。特别是当切除的肺段数量接近相应肺叶的一半时。认为肺段切除术有助于保留更多功能的假设应该慎重考虑。

学习：我一直反对过度使用肺段切除，不单是技术更复杂，出现并发症或中转开胸或改为肺叶切除的概率更高。从本文中也发现肺段切除能维护保留的肺功能并不能用解剖学上的体积来评估。而肺楔形切除确实是在保留肺功能方面优于肺叶切除的。所以我一直强调，楔形切除才是早期肺癌（事实上无转移）的最优手术方案。

9.2肿瘤学结果

JCOG 0804和0802试验的结果已经公布。前者包括GGO优势病灶，大小≤2cm，CTR ≤0.25，99.7%的5年RFS率表明楔形切除术对于这种病变的患者是足够的。JCOG 0802试验比较了周围实性病灶或实性占优势的含GGO病灶(CTR>0.5)大小≤2cm的患者行肺段切除术和肺叶切除术的结果。作为主要终点的5年总生存率，肺段切除术(94.3%)明显好于肺叶切除术。两组RFS相似(肺段切除术88.0%，肺叶切除术87.9%)。这意味着对于T1a-b肿瘤，尤其是那些出现含GGO的肿瘤，肺段切除术现在可能优于肺叶切除术。

值得注意的是，JCOG试验的入选标准仅基于CTR，而非肿瘤分期。在一项包括985名患者的回顾性研究中，均患有含GGO的病变，当患者的总病变大小匹配时，肺叶切除术后的RFS显著高于SLR。但是，当患者根据实体成分大小重新匹配时，无论总病变大小如何，两个切除范围组之间的RFS结果相似。因此，根据肿瘤分期，即固体成分大小，而不是仅根据CTR来决定切除范围，是一种更可接受的做法。

Mohiuddin等人发现，在479例接受楔形切除术的早期NSCLC患者中，当切缘距离增加至15mm时，局部复发的风险可以显著降低。Sawabata等人研究了早期非小细胞肺癌的切缘/肿瘤(M/T)比率。他们发现M/T ≥1与边缘细胞学阴性、较好的无复发生存率和总生存率相关。

学习：1、JCOG0804:大小≤2cm，CTR ≤0.25,楔切达99.7%的5年RFS率；2、JCOG0802：CTR>0.5，大小≤2cm，5年总生存率肺段切除好于肺叶切除；3、文中指南，应该根据固体成分大小，而不仅根据CTR来决定切除范围，是更可接受的做法；4、足够的切缘距离预后更佳。

10 未来方向和差距

纯磨玻璃阴影(GGO)和部分实性结节的主要挑战在于确定其恶性潜能。需要更好地了解这些病变的自然史，以避免过度治疗。在亚洲和西方世界观察到的恶性肿瘤的不同风险还没有完全了解，应该对分子突变和遗传倾向的差异进行进一步的研究。

学习：关键是确定磨玻璃结节的恶性潜能，如何避免过度治疗。

感悟：

仔细学习了一遍欧洲的指南，未发现有颠覆性的内容，许多内容仍是原来指南以及相关研究结果的解读与罗列。思维仍囿于期待前瞻性研究来改变脱胎于传统肺癌的诊疗意见。回顾性的分析为何不能作为依据？指南不进行大胆突破，永远受制于传统肺癌指南的影响，天天想着前瞻性的研究数据，这个过程将会牺牲大量肺结节患者的肺功能，被多切、被过早切、被过度治疗与过度诊断不可避免！国内如此大量的病例数据，十多年来，也有大量的磨玻璃肺癌病例按传统肺癌进行标准肺叶切除加淋巴结清扫的，收集这些病人的数据，并采用大数据随访，很容易就得到其5年、10年的PFS与OS。这其中也有许多病例是进行了亚肺叶切除的，包括淋巴结有采样清扫或未采样，收集他们的数据同样很容易得到3年、5年、10年的相关数据。依据这些数据制定出台专门针对磨玻璃肺癌的诊断与治疗指南，特别是外科手术的时机与手术方式上，因为这是直接关系到患者利益的。迟一天出台针对磨玻璃肺癌的专用指南，就多N位结友可能被“隐性”过度治疗！